安全合理使用他汀类调脂药

提纲基本概念一项他汀类RCT研究系统性回顾分析解析我院近期发生的他汀类严重不良反应一例临床应用常见问题及注意事项小测验正确认识药品不良反应

WHO-药物在正常的人用剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应

中国-合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应严重不良反应具备下列情形之一者引起死亡致畸、致癌或出生缺陷对生命有危险，并能够导致永久的或显著的伤残对身体功能产生永久损伤需要住院药品不良反应分类

A型反应-药品本身药理作用的加强或延长，发生率较高、容易预测、死亡率低。如：阿托品引起的口干等。B型反应-与药品本身的药理作用无关，发生率较低但死亡率较高，很难预测。如：青霉素引起的过敏反应等。

药品不良反应的诱发因素非药品因素

年龄、性别、遗传、感应性、疾病等药品因素

药品的毒副作用药品的相互作用赋形剂的影响等一项他汀类的随机对照临床试验的

系统性回顾分析以英文发表的研究对象为成年人(≥18岁),高脂血症样本至少100例与安慰剂对照随机双盲对不良事件进行了报告

KashaniA，etal.Risksassociatedwithstatintherapy：Asystematicoverview.

Circulation，2006，114：2788—2797．终点的定义从每项研究中提取下列终点数据肌痛肌酸激酶(CK)升高横纹肌溶解转氨酶升高由于各种不良反应导致的停药肌痛与横纹肌溶解肌痛：任何的骨骼肌肉疼痛或症状且无明确的CK升高肌痛、肌病、关节痛、肌肉骨骼痛症状／疾病、肌肉痛、严重或非寻常型肌肉疼痛、肌肉骨骼／结缔组织症状。横纹肌溶解：我们将CK≥10倍ULN定义为横纹肌溶解。CK升高

不同的研究采用不同的实验室检测数值来定义CK水平升高CK>正常上限(ULN)CK>3倍ULNCK>4倍ULN或治疗前水平在连续的2次随访中CK>ULNCK>5倍ULN≥2次偶测CK增高CK值升高合并肌痛以及CK显著升高转氨酶升高本文将任何血清谷氨酸氨基转移酶(ALT)和或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高记录为肝脏毒性损害。不同的研究中所采用的定义如下>ULN>2倍ULN>3倍ULN≥3倍ULN在连续的2次随访中>3倍或≥3倍ULN“无临床意义”的ALT或AST升高ALT或AST≥2倍的升高研究对象入选情况35项随机、对照试验包含74102例参与者评价6种目前获得批准应用的他汀类药物平均随访时间17(1.5～64.8)个月年龄49～81岁男性(25～100%)、白人(79～100%）研究涉及7种他汀阿托伐他汀5项研究(14%；12148）氟伐他汀4项研究(11%；2295)洛伐他汀9项研究(26%；17178)普伐他汀8项研究(23%；15262)瑞舒伐他汀4项研究(11%；835)辛伐他汀7项研究(20%26649)西立伐他汀进行了单独的分析(4项研究，2282)研究结果—肌痛21项(60%，n=48138)研究报道了肌痛，与安慰剂相比，服他汀类药物者发生肌痛的风险并未明显增对单个他汀药物进行评价：与安慰剂相比，只有阿托伐他汀具有更高的危险差异(RD)(发生率分别为5.1%和1.6%；P=0.04)研究结果—CK增高16项研究(46%，n=41457)报道了CK升高他汀类药物治疗组CK升高的RR并未达到统计学意义(RR1.18，95％CI0.89～1.56）研究结果—横纹肌溶解20项研究(57%，n=68110)报道了横纹肌溶解在他汀类药物治疗人群中，其发生率并未明显增加研究结果—AST/ALT增高28项研究(80%，n=62184)报道了转氨酶升高与安慰剂相比，他汀类药物治疗人群中，其发生率明显增加。在氟伐他汀和洛伐他汀的试验中，他汀类药物治疗导致肝脏毒性损害发生率的增加具有统计学意义。研究结果—不良事件导致停药26项研究(74％，45268)报道了由于各种不良事件导致的停药他汀类药物治疗人群与安慰剂相比，其发生率并未明显增加：他汀类治疗组停药率为5.6%，安慰剂组为6.1％(P=0.80)研究结果—随访情况19项分别评价了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀(54％)的长期(≥1年)随访未发现肌痛，横纹肌溶解，CK/AST/ALT升高以及各种不良事件导致停药的情况有变化研究结果--西立伐他汀与安慰剂相比，西立伐他汀并未升高肌痛和各种不良事件停药的发生风险与安慰剂相比，西立伐他汀导致横纹肌溶解及转氨酶升高的发生率显著升高西立伐他汀是唯一显示在治疗中显著升高横纹肌溶解发生率的他汀类药在中国的短期应用及全球撤市事件

上市时间总处方数*总ADR数ADR/1000处方横纹肌溶解**横纹肌溶解发生率（/100000）阿托伐他汀1997561370012920.23100.178西立伐他汀199715306004530.3050.327氟伐他汀199412794003530.0500普伐他汀199035515005900.1710.028辛伐他汀19891478540027430.18310.210撤市案例：西立伐他汀（拜司亭）英国他汀类药物的处方和不良反应的统计数字(1996-2000)

*:西立伐他汀和阿托伐他汀从1997年计算**:横纹肌溶解从药物上市开始计算美国AERS数据库与他汀相关的横纹肌溶解的案例情况

他汀类药品不良事件小结目前临床使用的、经FDA批准的他汀类药物的不良事件发生率低转氨酶升高的发生与安慰剂相比明显增加。但极少进展至肝衰竭，而且即使发生，在药物减量或停药后转氨酶水平往往可以恢复正常如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时，应停药对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者应谨慎禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高者致死性横纹肌溶解的发生率为0.15/1百万张他汀类药物处方病例分析患者席XX,男,67岁,住院号677256，主要诊断“冠心病,急