复旦大学课件-难治性哮喘治疗的研究进展

难治性哮喘

的诊断和治疗复旦大学附属华山医院呼吸科陈小东哮喘的定义支气管哮喘(bronchialasthma,哮喘)是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellularelements）参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。诊断标准Diagnosticcriteria1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4.除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽。5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管扩张试验阳性［一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15%以上，且FEV1增加绝对值>200ml］；③最大呼气流量(PEF)日内变异率或昼夜波动率≥20%。复合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。鉴别诊断

Differentialdiagnosis1.

心源性哮喘氨茶碱，禁吗啡、肾上腺素2.

喘息性慢性支气管炎3.支气管肺癌

4.

肺嗜酸粒细胞浸润症5.异物吸入哮喘规范化治疗：长期治疗的概念（为什么？）。根据病情分级制定治疗方案，选用合适药物。以临床哮喘控制作为治疗目标（ACT、ACQ）。定期评估（控制、部分控制、未控制）决定升级（4W）或降级（12W）治疗。哮喘管理目标①达到并维持哮喘症状的临床控制；②保持正常活动，包括运动；③保持肺功能尽可能接近正常水平；④预防哮喘急性发作；⑤避免药物不良反应；⑥预防哮喘导致的死亡。哮喘临床控制①最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状；②哮喘发作次数减至最少；③无需因哮喘而急诊；④最少（或最好不需要）按需使用ß2激动剂；⑤没有活动（包括运动）限制。⑥PEF昼夜变异率<20％；⑦最少或没有药物不良反应。难治性哮喘的定义临床上经过多种常规平喘药物的治疗后症状仍难以达到临床控制，或出现药物过量的副作用。这部分病例被称之为难治性哮喘。难治性哮喘的比例ZainudinBMZetal,Respirology2005;10:579NamesfordifficultasthmaSevererefractoryasthmaDifficulttocontrolasthmaDifficulttotreatasthmaBrittleasthmaSevereasthmaSteroid-resistantasthmaSteroid-dependentasthma难治性哮喘如何诊断？国内外尚没有一个统一的诊断标准。GINA2006:Asthmatreatmentsteps*inchildren<6yrs:moderate-doseICSOralglucocorticosteroid(lowestdose)anti-IgEantibodiesasneededrapid-actingβ2-agonist难治性哮喘诊断标准英国胸腔学会(BTS)、欧洲呼吸学会(ERS)以吸入激素治疗后的临床反应作为主要诊断指标。BTS认为：每天吸入丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)>800μg或氟替卡松(FP)>500μg，需要LABA及其他辅助治疗者，不管临床有无症状，就归为难治性哮喘。难治性哮喘诊断标准ERS则认为：儿童每日吸入>800μg、成人每日吸入>2000μgBDP或是相当剂量的其它吸入型糖皮质激素(ICS)而仍有频繁症状、须要用快速支气管扩张剂每周使用在3次以上者称为难治性哮喘。难治性哮喘诊断标准ATS的标准：在排除其他导致哮喘加重的因素后，符合一条以上的主要标准加二条次要标准即可诊断：①需要持续应用或接近持续应用(1年中超过50%的时间)口服激素治疗；②需要应用大剂量吸入型激素治疗，如倍氯米松超过1260μg/d、布地奈德超过1200μg/d或氟替卡松超过880μg/d。ATS难治性哮喘诊断标准

次要临床指标①除需要持续应用激素治疗外,还需要使用长效β2肾上腺素受体激动剂、茶碱或抗白三烯类药治疗；②每日或近乎每日均需要使用短效β2肾上腺素受体激动剂缓解症状；③持续的气流阻塞(FEV1小于预计值的80%;最大呼气流量日变异率超过20%)；④每年急诊就诊次数超过1次；⑤每年需要使用3次或3次以上的口服激素冲击治疗；⑥口服激素或吸入型激素减量小于或等于25%即导致哮喘恶化；⑦过去有过濒死的哮喘发作。难治性哮喘的评估诊断为难治性哮喘的患者中仅仅有23%为真正的“难治性”需要评估难治性哮喘的四个方面：①哮喘诊断的正确性；②药物治疗的规范性；③是否存在诱发加重的因素；④是否存在相关联的疾病。难治性哮喘的评估哮喘诊断的正确性

明确该患者是否是支气管哮喘，还是由非哮喘气道疾病或其他系统疾病引起的喘息？如：心源性哮喘、支气管扩张、气道或纵膈肿瘤、肉芽肿性肺部疾病、闭塞性细支气管炎和COPD、变态反应性支气管肺曲菌病、声带功能异常等。VCDandDifficultAsthmaVCDmasqueradesasasthmaFrequentOCSSamemedsassevereasthmaVCDandasthmaco-existNewmanKB,AJRCCM1995152:1382VCD:objectiveconfirmationFigure1:FOLviewofinspiratoryadductionofthevocalcordsFigure2A:normalinspiratorycurveFigure2B:attenuatedinspiratorycurveVCD:historySymptomsDyspnea:inspiratoryVoicesymptomsTightness:throatPain:throatNonresponseB2agonistSensoryhyperresponsivenessAssociateddiseasesGerdRhinosinusitisAsthma(!)难治性哮喘的评估药物治疗方面：要除外患者因为不规范治疗而造成的“难治性哮喘。包括3个方面：①治疗药物是否充分（剂量、种类、时间）；②病人的依从性；③对药物吸入技术的掌握。难治性哮喘的评估诱发加重的因素：①持续存在的吸入性过敏原，如：屋尘螨、花粉、霉菌、宠物、职业暴露因素等；②药物的使用，特别是阿司匹林等解热镇痛药物；

③肥胖；④精神心理因素；⑤其他如：义齿或其他嵌入体内的金属异物、食物或添加剂过敏、肺部感染等等。

难治性哮喘的评估相关联的疾病：处理“难治”的伴随疾病和相关因素是治疗难治性哮喘的关键。

鼻部疾病如过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等。其中副鼻窦炎与难治性哮喘的关系较为密切，有报道60-80%的哮喘患者合并存在副鼻窦炎，而20%的副鼻窦炎患者合并存在哮喘。治疗副鼻窦炎，特别是使用激素治疗，可以有效的控制哮喘的症状。胃食管反流胃食道反流是引起支气管哮喘的诱因之一；难治性哮喘发现其中高达70%左右的患者合并存在GERD；治疗GRED可以缓解患者症状，减少平喘药物用量。难治性哮喘治疗VerymildMildModerateSevereStep3Step4Step5PoorControlContinuesTrialofAddonTherapiesOCSLTRAMTXGoldPoorControlContinuesDACandOmalizumabStep6Step1ConfirmdiagnosisOptimisationofTherapyandEducationPoorControlContinuesDACongoingStep2TriggersandaggravatingfactorsRemovedorManaged治疗药物大剂量ICS：丙酸氟替卡松fluticasonepropionate,FP二丙酸倍氯米松beclomethasonedipropionate,BDP布地奈德budesonide,BUD曲安奈德triamcinoloneacetonide,TAA氟尼缩松flunisolide,FNS脂溶性：FP>BDP>BUD>TAA>FNS白三烯调节剂(LTRA)对于激素依赖性或抵抗性哮喘，加用白三烯调节剂，有部分患者可以改善症状，减少激素的用量。对于阿司匹林性哮喘用白三烯调节剂也有较好的效果。AntiLeukotriene白三烯：生物活性脂肪酸LTA4、LTB4、LTC4、LTD4、LTE4。作用：损伤气道粘膜纤毛的清理功能，增加分泌与趋化，诱发炎症，增强渗出，收缩气管。白三烯在哮喘发病中起重要作用。药物可以阻断合成或拮抗受体口服糖皮质激素口服小剂量糖皮质激素：指南第5步治疗，即用小剂量的口服糖皮质激素（强的松≤10mg/日或其他相当剂量的激素），有部分患者症状得到了很好控制，这部分患者通常为激素依赖性哮喘。免疫抑制剂

如环孢素、甲氨蝶呤、秋水仙碱等，对于激素抵抗性哮喘可能有一定的疗效，但由于其副作用使应用受到一定限制，仅用于难以接受大剂量糖皮质激素的激素依赖性或激素抵抗性哮喘。大环内酯类

RCTofmacrolidevsplaceboinrefractorynoneosinophilicasthmaSymptomaticAsthmaAHRtohypertonicsal