三唑类药物-方兴未艾的发展史

三唑类抗真菌药物

-方兴未艾的发展史临床需求刺激药物研发侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703最早上市的抗真菌药物-多烯类AMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、最广谱2、杀菌剂毒性大，患者无法耐受LAMB被满足的临床需求未被满足的临床需求1、安全性改良1、价格高2、某些地区没有销售ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703最广泛使用的抗真菌药物-三唑类三唑类被满足的临床需求未被满足的临床需求1、覆盖常见致病菌2、安全性优于AMB1、对念珠菌是抑菌剂2、与常见药物存在较多相互作用ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703Outline三唑类药物分子特点化学研究与应用,2007,19(7):721-730

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑类与AF-CYP51A结合长侧链结构泊沙康唑伊曲康唑紧凑型氟康唑伏立康唑1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.三唑类药物的化学结构结构差异与交叉耐药

XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.紧凑结构唑类：氟康唑/伏立康唑长链结构唑类：伊曲康唑/泊沙康唑紧密结构唑类仅通过channel1接近铁卟啉；长链结构唑类还可以通过channel2接近铁卟啉；两者交叉耐药少。Outline三唑类药物抗真菌谱RussellE.Lewis,MayoClinProc.2011;86(8):805-817Outline参数氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途径80%原形从尿中排出肝<1%原形从尿中排出肝<2%原形从尿中排出<1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出三唑类药物的生物利用度T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.三唑类口服药物的注意事项氟康唑片剂/混悬液伏立康唑片剂伊曲康唑胶囊/片剂/混悬液泊沙康唑混悬液注意事项无在饭前1小时或者饭后1小时后服用用餐后立即服用进餐期间或进餐后20min内服用本品。对于无法进餐的患者，与口服营养液或者碳酸饮料同服。避免与PPI同服。氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中国说明书参数氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途径80%原形从尿中排出肝<1%原形从尿中排出肝<2%原形从尿中排出<1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出三唑类药物的体内分布T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.氟康唑在密闭组织分布良好：如CSF伏立康唑可以在密闭组织分布伊曲康唑/泊沙康唑不可透过密闭组织，但在脂溶性组织有较高分布：如肺部参数氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑生物利用度>90%50-75%>95%受剂量和食物影响8-47%蛋白结合率11%99%58%>98%Vd/F(L/kg)0.7-0.8114.67-25Tmax(h)2-44-51-23-6CL(L/h/kg)0.0140.2-0.40.2-0.50.25-0.5代谢肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4T1/2(h)22-3135-646-2415-35排泄途径80%原形从尿中排出肝<1%原形从尿中排出肝<2%原形从尿中排出<1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出三唑类药物的代谢T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96.代谢与药物间相互作用诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制药物间相互作用-三唑类之间存在很大差异DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39特殊人群-肝功能不全患者的PKPD变化与剂量调整氟康唑肝功能不全者慎用（中美）伏立康唑轻度到中度肝功能不全（ClassA-B）负荷剂量不变，维持剂量减半。重度肝功能不全（ClassC）无数据。（美国）伊曲康唑肝功能不全者慎用（美国）泊沙康唑轻度到重度肝功能不全都无需调整剂量CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑中国说明书美国说明书

伏立康唑中国说明书

伊曲康唑美国说明书泊沙康唑中文说明书特殊人群-肾功能不全患者的PKPD变化与剂量调整氟康唑肾功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，无需调整剂量；≤50ml/min，半量使用伏立康唑肾功能障碍对口服给药的PK没有影响中重度肾功能减退应用本品的注射剂，可发生赋形剂蓄积。伊曲康唑肾功能异常慎用泊沙康唑轻度到重度肾功能不全患者均无需调整剂量。重度肾功能不全患者，变异系数较大，建议进行TDMCurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文说明书Outline氟康唑/伏立康唑常见不良反应-来自说明书氟康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）CNS消化道肝功能皮肤头痛腹痛、腹泻、恶心、呕吐肝酶升高皮疹伏立康唑很常见不良反应（发生率>10%）CNS眼部心脏消化道皮肤全身头痛视觉障碍外周水肿腹痛、腹泻、恶心、呕吐皮疹发热伏立康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）感染血液和淋巴系统免疫系统代谢精神系统神经系统胃肠炎、流感样症状全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫癜鼻窦炎低血钾、低血糖抑郁、幻觉、焦虑头晕、意识模糊状态、震颤、激越、感觉异常血管呼吸肝胆皮肤肌肉骨骼肾和泌尿道血栓性静脉炎、低血压、静脉炎急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝酶升高剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应等背痛急性肾衰竭、血尿氟康唑、伏立康唑中文说明书伊曲康唑药物不良事件-来自注册研究伊曲康唑氟康唑恶心、腹痛、腹泻、呕吐、便秘等消化道反应22%6%低血钾、碱性磷酸酶升高、血肌苷升高等代谢营养紊乱14%6%胆红素血症、黄疸、肝酶升高等肝胆异常15%3%疼痛、发热等全身症状2%0%皮疹出汗等皮肤功能紊乱5%2%头晕头痛等中枢神经功能紊乱4%2%伊曲康唑：来自于四个PKPD研究、1个非对照和4个对照研究的结果。可能/确定药物相关不良事件（>2%)伊曲康唑中文说明书泊沙康唑药物不良反应-来自注册研究BodySystem/PreferredTermPatients,n(%)泊沙(n=304)StandardAzoles氟康唑/伊曲(n=298)氟康唑

(n=240)伊曲

(n=58)报告任何不良反应的受试者102(34)101(34)71(30)30(52)恶心22(7)25(8)17(7)8(14)腹泻20(7)21(7)12(5)9(16)呕吐14(5)20(7)14(6)6(10)QT/QTc间期延长a12(4)9(3)5(2)4(7)腹痛9(3)9(3)8(3)1(2)低钾血症9(3)6(2)5(2)1(2)皮疹9(3)11(4)10(4)1(2)粘膜炎NOS7(2)000胆红素血症7(2)8(3)5(2)3(5)肝酶升高7(2)3(1)3(1)0CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348–359泊沙康唑中国说明书ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39个RCT研究，共涉及8745患者Meta分析三唑类药物因严重不良反应导致的停药另将37个非RCT、个案、回顾研究共3191例患者加入分析（total=11,936):唑类药物安全性的specialwarning药物毒性伏立康唑在13%的患者中造成有临床显著意义的转氨酶升高；在20-30%的临床受试者中造成视觉障碍伊曲康唑与充血性心衰相关。在心功能不全患者中需评估获益与风险。Gavarkaretal.,IJPSR,2013;Vol.4(11):4083-4089Outline三唑类药物中国适应症中国批准适应症氟康唑（片剂/混悬剂/针剂）伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射剂）泊沙康唑（混悬剂）预防+++念珠菌血症及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌病（口咽、阴道等）++隐球菌脑膜炎+++侵袭性曲霉菌病+++食道念珠菌病尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗+组织胞浆菌感染+++足放线病菌属/镰刀菌属+氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中国、欧盟、美国说明书中国适应症三唑类药物欧美适应症欧美批准适应症氟康唑（片剂/混悬剂/针剂）伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂）伊曲康唑（口服液）伊曲康唑（注射剂）泊沙康唑（混悬剂）预防+++念珠菌血症及播散性念珠菌病++++粘膜念珠菌病（口咽、阴道等）++隐球菌脑膜炎+++侵袭性曲霉菌病++++（欧盟）食道念珠菌病+（美）+（欧美）尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗++（欧盟）组织胞浆菌感染++足放线病菌属/镰刀菌属++（欧盟）氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑美国、欧盟说明书三唑类药物药学特征小结-氟康唑药理学数据：第一代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透性好中枢分布良好抗菌谱：念珠菌、隐球菌不覆盖曲霉菌、非白念珠菌活性差药物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，影响免疫抑制剂浓度特殊人群用药及安全性：肾功能不全：调整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51伊曲康唑药理学数据：第一代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好不能在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌念珠菌、曲霉菌有耐药出现药物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9特殊人群用药及安全性：肝肾功能不全患者均慎用心脏毒性*JAC(2006)57,317–325伏立康唑药理学数据：第二代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透好可以在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌药物相互作用：CYP3A4、CYP2C8/9，CYP2C19特殊人群用药及安全性：肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。肝功能障碍、视觉障碍、精神异常*Blood.2010;116(24):5111-5118泊沙康唑药理学数据：第二代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好抗菌谱：覆盖念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌、隐球菌药物相互作用：仅为CYP3A4抑制物特殊人群用药及安全性：肝、肾功能不全不需调整用量*CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.NEnglJMed.2007;356(4):348-59.尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703临床表现非特异性影像学表现非典型性真菌培养阳性率低G试验和GM