GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯

浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用主要内容↑葡萄糖

-细胞数量减少

-细胞肥大胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝葡萄糖输出+

-细胞功能失调

-细胞功能失调UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调既往各种治疗2型糖尿病的药物葡萄糖吸收肝糖过度生成β细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪组织肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素6.2%–正常值上限HbA1c

中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标<7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍

†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（kg）低血糖发生率**（%）罗格列酮二甲双胍格列本脲p<0.05格列本脲vs.罗格列酮患者报道的低血糖随机化时间（年）常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍

胰岛素格列本脲二甲双胍12年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员肠促胰素是天然血糖调节肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统

(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1L细胞分泌

GLP-1

被

DPP-4分解GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂(PBO)人GLP-1Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–43002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180240********输注胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100时间(分)****输注血糖(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)输注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p<0.05;type2diabetespatients(n=10)时间(分)胰岛素反应（胰岛素，

mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)时间(分)胰岛素反应（胰岛素，

mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200口服葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应降低AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12

(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:

46pM健康人血浆GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血浆GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsbølletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9Højbergetal.Diabetologia200810由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量减少，需要体外补充药理浓度的GLP-1GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用主要内容2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)静脉推注GLP-1(15nmol/L)IntactGLP-1(pmol/L)时间(分钟)–551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率

(4–9L/min)T½=1.5–2.1分钟

(IVbolus2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromBjerreKnudsen.JMedChem2004;47:4128–34;Vilsbøll.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4人GLP-1半衰期短，临床应用受限在多个位点酰化GLP-1可实现一天一次注射BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9利拉鲁肽同型物的半衰期与脂肪酸侧链长度有关Madsenetal.JMedChem2007;50(24):6126–32C11脂肪酸C16脂肪酸(利拉鲁肽)C12脂肪酸C18脂肪酸012243648607210100100010000时间(小时)血药浓度(pM)利拉鲁肽是每日注射一次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94天然人GLP-1被DPP-4降解利拉鲁肽C-16棕榈酰脂肪酸与人GLP-1氨基酸同源性高达97%；通过酰化与白蛋白结合；七聚物构型皮下吸收缓慢不易被DPP-4降解半衰期达13小时利拉鲁肽在皮下组织中吸收延迟血液中的单体与白蛋白结合避免被肾脏快速清除

肽链

脂肪酸药物制剂和皮下组织中的七聚体Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其机制为利拉鲁肽形成了七聚体的结构利拉鲁肽可达到稳定的高药理学浓度Agersøetal.Diabetologia2002;45:195–202单变量模式：给药3次后达到稳态血浆利拉鲁肽(pmol/L)时间(天)21268104600040002000800091173151330个基准点制成的曲线模型每日一次利拉鲁肽可24h控制血糖安慰剂利拉鲁肽(6µg/kg每日一次，皮下注射)血糖(mmol/L)注射(08:00)注射后时间(h)血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94利拉鲁肽药代动力学特点类似于天然GLP-1的代谢方式，代谢过程缓慢DPP-4切断自N端的Ala8－Glu9间位点中性肽链内切酶（NEP）将利拉鲁肽降解为数个小片段代谢产物体内代谢完全仅6％和5％的代谢产物经尿液和粪便排出泌尿系或胃肠道内未见完整的利拉鲁肽Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).肾脏或肝脏受损患者体内利拉鲁肽药代动力学1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A1372.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A14570005000400030006000200000102030405060701000注射后时间(小时)1000080006000400020000010203040506070注射后时间(小时)终末期利拉鲁肽浓度

(pmol/L)正常轻度中度重度肾组肾脏受损1正常轻度中度重度

肝脏组肝脏受损2肝肾功能受损的患者利拉鲁肽药物暴露剂量未增加Earlyuseofliraglutide利拉鲁肽3期临床试验涵盖了T2DM治疗的各个阶段饮食/运动开始一种口服药增加第二种口服药增加第三种口服药或开始胰岛素Liraglutidemonotherapyvs.SULEAD-3Liraglutide+metvs.SU+metLEAD-2Liraglutide+SUvs.TZD+SULEAD-1Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4Liraglutide+met+SUvs.glargine+met+SULEAD-5Liraglutide+metand/orSUvs.exenatide+metand/orSULEAD-6Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLiravs.DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.LEAD,LiraglutideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metforminLiraglutide+metvs.SU+met1796(China)与对照药物相比，利拉鲁肽可降低HbA1c1.2~1.6%LEAD-1

联合SULEAD-2

联合METLEAD-4联合MET+TZDLEAD-5联合MET+SULEAD-3单药治疗***********HbA1c下降(%)ChangeinHbA1cforoverallpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials

LEAD-6联合MET±SU***Liravs.sita联合MET******Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptin8.38.28.68.58.48.58.58.48.48.38.48.48.48.38.28.18.48.48.58.38.48.3基线

HbA1c(%)LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

******利拉鲁肽较磺脲类药物低血糖风险低利拉鲁肽低血糖风险低，主要归因于葡萄糖浓度依赖的机制利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲(p<0.0001)HbA1C

数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件/患者年26周HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲类(格列美脲)

利拉鲁肽1.2mg

利拉鲁肽1.8mgLEAD研究荟萃分析:

仅利拉鲁肽可改善β细胞功能的两个指标*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉鲁肽1.8mg;†p<0.0001和††p<0.001vs.利拉鲁肽1.2mgBID,每日两次;HOMA-B,β-细胞功能评价稳态模型；OD,每日一次;P/IR,胰岛素原：胰岛素比值:β-细胞压力测定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的β细胞功能

治疗利拉鲁肽利拉鲁肽罗格列酮格列美脲艾塞那肽安慰剂与对照药物相比，利拉鲁肽可降低体重达

3.4

kgLEAD-1

联合SULEAD-2

联合METLEAD-4联合MET+TZDLEAD-5联合MET+SULEAD-3单药治疗*******************体重的变化(kg)LEAD-6联合MET±SU***Liravs.Sita联合MET*************p<0.01,***p≤0.0001vs.activecomparator;†p≤0.01,†††p≤0.0001vs.placebo.[Activecomparatorsvs.placebonotshown].Datafromcoretrials

†††††Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptinLEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP变化(m