乙肝病毒基础知识及名正

慢性乙型与病毒基础梳理及抗病药物名正（ADV）产品经理：谢文学Tel：152156989191慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1、乙肝病毒基因组基因组结构3.2kb的部分双链DNA.正负链,负链L链有四个开放读码框（ORF）。

S基因：前S1区.前S2区.S区。

C基因：由前C基因和C基因组成。

X基因：调节基因转录水平（cP）。

P基因：编码末端蛋白，包括逆

转录酶和RNA酶HcccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性HBV感染根源。42、病原学检查中文名字英文名字单项阳性有什么意义乙肝表面抗原HBsAg阳性表示感染了乙肝病毒

并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱乙肝表面抗体HBsAb（抗HBs）阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫作用乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝疫苗接种成功，获得免疫力乙肝e抗原HBeAg阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上则有慢性化倾向乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe）阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc）阳性说明既往感染过乙肝病毒解读结果未感染过乙肝病毒需接种乙肝疫苗—————解读大三阳乙肝病毒感染，病毒复制活跃，有传染性并不能提示病情是否严重不接种乙肝疫苗+—+—+解读小三阳大多数情况下表示乙肝病毒复制减少。仍然有传染性由“大三阳”转向“小三阳”，并不意味着乙肝病毒复制完全停止，少数“小三阳”病人其血清HBV-DNA持续阳性，病毒复制活跃，病情较严重，病情进展迅速，见于病毒变异不接种乙肝疫苗+——++解读三抗阳约99%的人均为曾感染过乙肝病毒，现已痊愈，且已对乙肝获得免疫力不接种乙肝疫苗—+—++51慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍7应答不佳的定义

EASL指南关于NUC治疗应答的定义原发无应答核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度<1log10IU/ml或24周时HBVDNA较基线下降幅度<2log10IU/ml。部分病毒学应答Nas抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBVDNV较基线下降幅度>2log10IU/ml，但仍然可以检测到。EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.78乙型肝炎治疗的目的

慢性乙型肝炎治疗的主要是持续抑制乙型肝炎病毒的复制、缓解肝脏疾病和改善临床预后要点乙型肝炎治疗的目的持续抑制乙型肝炎病毒的复制清除或最大限度持续抑制血清中HBVDNA至检测不到的水平HBeAg向HBeAg抗体的血清转化HBsAg向HBsAg抗体的血清转化缓解肝脏疾病ALT水平正常肝活检显示炎症减轻肝脏组织学改善改善临床预后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危险提高生存率8慢乙肝治疗起点、终点？9何时开始抗病毒治疗？HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBVDNA定量≥1×105拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗组织学活动指数

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对于HBVDNA定量≥1×104拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2ULN，但肝组织学检查显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗Ref：慢乙肝指南10代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBVDNA阳性，ALT正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。何时开始抗病毒治疗？11病毒治疗的终点？《2015年慢性乙型肝炎指南》12慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN被批准CHB治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2010国产恩替卡韦国产阿德福韦13ReverseTrancription核苷类药物抗乙肝病毒机制——干扰HBVDNA复制XX拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦L-核苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯核苷类药物化学结构分类Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606由于化学结构不同，抑制HBV复制环节不同，导致抗病毒能力、耐药发生率及安全性等方面存在较大的差异Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年HBVDNA检测不到率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷类药物1年抗病毒能力比较161.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%核苷类药物耐药比较17核苷类药物耐药机理拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦（ADV）：仅一个耐药位点变异就发生耐药恩替卡韦（ETV）：需同时出现3个耐药位点变异才表现耐药病毒耐药的临床后果病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹,血清转氨酶升高,HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝癌病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？Liawetal.1999.Hepatology30:5671慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍

产品介绍阿德福韦酯2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB2005年4月在中国批准作用机制：是阿德福韦的口服前体药物阿德福韦二磷酸盐是活性形式

HBVDNA聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBVDNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性阿德福韦酯与其他抗病毒药无交叉耐药ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693拉米夫定阿德福韦恩替卡韦特比夫定

恩曲他滨

除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象名正TM

___活性更高的E晶型阿德福韦酯胶囊E晶型优势之一：活性更高名正TM和贺维力®人体生物等效性

试验研究研究单位：南京医科大学第一附属医院中国药科大学药物分析室试验时间：2006.02~2006.05参比制剂：中国葛兰素史克（天津）有限公司生产的阿德福韦酯片（批号：05080040）受试制剂：名正（批号：051208）名正TM的平均相对生物利用度＊为：

104.7±14.8%图20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线＊以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率

E晶型优势之二：工艺创新

名正TME晶型制备工艺先进，不含形态Ⅰ晶型制备过程中使用的对人体有害的有机溶剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等Ref：中国专利，公开号CN1251592A

中国专利，公开号CN1396170AE晶型优势之三：质量稳定名正TM湿热加速试验（40℃，相对湿度75%）

6个月后质量稳定时间（月）考察项目外观阿德福韦酯含量（%）熔点（℃）0白色结晶性粉末98.791.4~92.81白色结晶性粉末98.891.4~93.22白色结晶性粉末98.791.1~92.83白色结晶性粉末98.791.3~92.86白色结晶性粉末98.691.4~93.0加速试验是通过加速药物的化学或者物理变化，来预测药物的稳定性。是药物稳定性测试的主要手段之一。名正TM胶囊制剂药物稳定第二重保障——胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效快，吸收好——胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线的作用，稳定性增强名正TM临床研究HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗后YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者23例病理组织学研究——结果整理中

名正TM和贺维力®人体生物等效性试验研究

-----目前国内临床研究最齐全临床研究参与单位北京大学第一医院北京佑安医院中国医科大学附属第二医院西安交通大学第一医院西安交通大学第二医院南京医科大学第一附属医院统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系名正TM治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、多中心的临床研究结果北京大学第一医院斯崇文教授48周临床研究的设计HBV野生株H