从 ASA指南更新看抗血小板治疗进展

1从2021年AHA/ASA指南更新看

卒中/TIA抗血小板治疗的最新进展孟瑶负责产品：波立维负责医院：市中心医院/中医附一/脑科医院毕业学校：南昌大学专业：药学号码：邮箱:目录AHA/ASA指南：卒中/TIA抗血小板治疗建议更新卒中/TIA抗血小板治疗建议指南更新的追本溯源2023/10/5TIA/轻型卒中什么是TIATIA是脑或视网膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暂性神经功能缺损，病症持续不超过30分钟，且没有急性梗死的证据〔DWI等影像诊断〕轻型卒中的定义19701955?TheJournalofGerontology?杂志首次提出，无完整定义1Perdue等提出轻型卒中概念：对应于腔隙性脑梗死病理的临床诊断，表现为轻微稳定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复1Fischer等证实两种最适定义2：1.基线NIHSS为0-1分，其中意识评分为0分；2.基线NIHSS≤32021不同研究提出不同定义3-4：mRS≤2；NIHSS≤42021-20212021CHANCE研究对轻型卒中的纳入标准5：NIHSS≤3POINT研究对轻型卒中的纳入标准6：NIHSS≤3轻型卒中定义演变史1.董强等.中国临床神经科学.2021;18(5)：526-5292.FischerU,etal.Stroke.2021;41(4):661-63.CrespiV,etal.NeurolSci.2021Nov4.DOI10.1007/s10072-012-1205-84.BreuerL,etal.CerebrovascDis2021;32:177–185轻型卒中：病症轻微、非致残性尚无统一定义，但以NIHSS≤3为主要标准2023/10/5区别与联系缺血性卒中/TIA无组织学损害－TIA大卒中，完全性脑梗死(NIHSS>3分)小卒中，NIHSS≤3分有组织学损害－梗死〔病理〕程度非致残性TIA短暂性脑缺血发作2021年5月1日，

AHA/ASA新版卒中/TIA二级预防指南公布2006年AHA/ASA卒中二级预防指南12021年AHA/ASA卒中二级预防指南更新22021年AHA/ASA卒中二级预防指南32021年AHA/ASA卒中二级预防指南42003年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南5Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2021;39:1647-1652;3.Stroke.2021;42:227-276;4.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2021Mar;44(3):870-9472005年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南更新62021年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南82007年AHA/ASA急性缺血性卒中早期治疗指南7一直以来，抗血小板治疗都是AHA/ASA

卒中/TIA二级预防和早期治疗指南中不可或缺的一局部2021年AHA/ASA二级预防指南：首次对卒中/TIA急性期

抗血小板治疗进行推荐，表达对全程二级预防的重视急性期长期早期治疗指南5,6,7,8二级预防指南1,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期长期2021年二级预防指南4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同时给出对卒中/TIA患者急性期和长期二级预防的抗血小板治疗建议Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2021;39:1647-1652;3.Stroke.2021;42:227-276;4.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2021Mar;44(3):870-947急性期长期卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新AHA/ASA指南推荐不推荐不确定2003/2005

早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）作为24h内溶栓的辅助治疗（A级）代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（A级）其他抗血小板药物（C级）2007早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷±阿司匹林（Ⅲ类，C级）——2013早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南（推荐级别有变化）糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷（Ⅱb类，C级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天〔Ⅱb类，B级〕AHA/ASA指南

对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2021二级预防指南5Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2021Mar;44(3):870-9475.Stroke.2021;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024在2021年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？指南的推荐意见是基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2021;367:817-25；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2007200420212021CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究2021AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究MATCH、CHARISMA和SPS3研究均提示：

主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高纳入人群对比药物主要终点出血风险MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg

vs.氯吡格雷75mgNS双抗组大出血风险显著更高CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mg

vs.阿司匹林75-162mgNS双抗组中等程度出血风险显著更高SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林325mg+氯吡格雷75mg

vs.阿司匹林325mgNS双抗组大出血风险显著更高1.Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2021;367:817-25主要终点事件：MATCH——缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究——心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究——再发卒中然而，MATCH研究发现

起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件随机分组前的合格事件年龄（岁）性别ISTIA＜7天7天至1个月＞1个月（31天）＜65≥65女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件发生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷

Lancet2004;364:331–337一项随机、双盲、抚慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件〔缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院〕无显著性差异，但大出血风险显著增加。CHARISMA研究也提示：

在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+阿司匹林随机分组前的缺血性事件发生时间＜30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰剂10.5%8.0%一项随机、双盲、抚慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA〔5年内〕或有病症的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林主要终点事件〔心梗，卒中或心血管死亡事件〕发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。

JAmCollCardiol2007;49:1982–8

LancetNeurol2007;6:961969FASTER研究：提示轻型卒中/TIA患者在病症发生

24h内接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可能获益3.8%90天卒中再发风险一项共纳入392例TIA/轻型卒中患者的随机对照、多因素分析研究，在患者卒中发生24h内分别给予氯吡格雷〔起始负荷剂量300mg+之后75mg〕+阿司匹林或单用阿司匹林；给予辛伐他汀或抚慰剂，随访90天。P=0.19FASTER研究因入组过于缓慢而提前终止，但提示对于轻型卒中/TIA患者双抗治疗较单药治疗可能获益，且出血风险不高。CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林

急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2021年全球瞩目的CHANCE研究

纳入ABCD2≥4中高危TIA和轻型卒中患者关键纳入标准：年龄≥40岁;以下两类患者:轻型卒中(NIHSS≤3)高危TIA(ABCD2评分≥4)能在发病24小时内给药签署知情同意WangY,etal.NewEnglJMed.2021,369:11-19.CHANCE研究设计NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.Day1Day2-21Day22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-325mg

+氯吡格雷

300mg阿司匹林75mg

+氯吡格雷

75mg氯吡格雷75mg

+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-325mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂阿司匹林75mg

+安慰剂CHANCE研究的给药方案该研究为多中心〔中国的114家中心〕、随机、双盲、抚慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和抚慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件〔缺血或出血性〕主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷〔波立维〕+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）<0.001次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷〔波立维〕+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林3个月发生率P<0.001CHANCE研究提示：

轻型卒中/TIA病症发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.缺血性事件发生率在病症出现后的最初数小时内最高；无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离无卒中复发生存率单位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P＜0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高!0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatients小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内Neurology2005;64:817-20.CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血CHANCE研究的双抗治疗组事件发生率更低，且未增加出血风险；

MARCH、CHARISMA和SPS3研究中双抗治疗组主要终点事件无差异，出血风险却显著增加？Why?MATCH、CHARISMA和SPS3研究中

双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析研究名称入组患者双抗用药时间MATCH13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者18个月CHARISMA25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者28个月SPS33180天内症状性腔梗患者3.4年FASTER424h内轻型卒中/TIA患者3个月CHANCE524h内轻型卒中/TIA患者21天MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大〔均急性期入组，且双抗治疗时间不长〕这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2021;367:817-254.LancetNeurol2007;6:961-969；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.CHANCE研究是2021AHA/ASA指南中引用

唯一双抗治疗取得阳性结果的研究MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHACNCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2021;367:817-25；5.NEnglJMed.2021Jul4;369(1):11-9.2007200420212021CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究阴性结果阴性结果阴性结果阳性结果2021AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究提前终止**：趋向阳性的结果所以，CHANCE研究是2021AHA/ASA对轻型卒中/TIA患者急性期治疗推荐更新的重要依据急性期长期卒中/TIA患者全程抗血小板治疗推荐意见更新AHA/ASA指南对于长期抗血小板治疗的推荐变迁指南非心源性卒中/TIA患者的初始抗血小板治疗推荐意见2006二级预防指南1阿司匹林

50-325mg/d、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫200mgBid、氯吡格雷75mg均可*2008二级预防指南22011

二级预防指南3阿司匹林50-325mg/d〔I类；A级〕、阿司匹林25mg+缓释双嘧达莫200mgBid〔I类；B级〕氯吡格雷75mg/d是卒中二级预防替代阿司匹林或阿司匹林+缓释双嘧达莫的合理选择〔Ⅱa类；B级〕2021二级预防指南4

首次对氯吡格雷用于卒中/TIA初始抗血小板治疗进行了单独的推荐*：2006、202