曲克芦丁治疗慢性静脉功能不全的临床对照研究

曲克芦丁治疗慢性静脉功能不全的临床对照研究

下肢慢性静脉功能障碍（rci）是最常见的周围血管疾病之一。CVI是由下肢静脉系统形态或功能长期异常所致,按其解剖范围可分为浅、深和交通静脉3个系统,亦即包括浅静脉曲张、交通静脉瓣膜功能不全、深静脉瓣膜功能不全和深静脉血栓形成后遗症等。据一项1958-2008年间关于CVI的研究显示,静脉曲张在男性中的发病率为2%～56%,在女性中发病率为1%～60%。目前针对CVI的治疗方法有多种,包括手术治疗和非手术治疗。其中CVI治疗药物(表1)中的静脉活性药物在缓解CVI症状,改善微循环方面具有重要作用。据一项发表在2005年的Cochrane系统评价结果显示,静脉活性药物对于改善CVI相关症状:疼痛、肌肉痉挛、沉重感、肿胀感、感觉异常、不宁腿等症状以及水肿、皮肤营养性改变的治疗效果明显优于安慰剂,但静脉活性药物在改善搔痒方面与安慰剂相比差异无统计学意义。慢性静脉功能不全治疗药物中的微粒化纯化黄酮制剂(MPFF)和芦丁、曲克芦丁的相关临床研究证据的数量和质量最多,证据推荐等级也最高。大家对前者微粒化纯化黄酮制剂(MPFF)相对熟悉,而对芦丁和曲克芦丁则比较陌生,现将曲克芦丁治疗慢性静脉不全的最新研究成果报道如下。1芦丁曲克芦丁的合成羟基芦丁(oxerutin)不是单一物质,是天然存在的称为芦丁的生物黄酮类衍生的一组化学成分。目前国内产品是芦丁经羟乙基化得到的以曲克芦丁(7,3,4-三羟乙基芦丁,0-[beta-hydroxyethyl]-rutosides)为主的羟乙基芦丁的混合物,曲克芦丁含量不低于80%(国家药品标准-2002)。曲克芦丁具有与芦丁相似的药理作用,溶解于水,帮助人体吸收,但疗效强于芦丁。芦丁化学式:曲克芦丁化学式:2抑制甲基转移曲克芦丁作用机制主要有:抑制红细胞和血小板凝聚。曲克芦丁可以增加小动脉的血管阻力、抑制毛细血管通透性的增加和减少毛细血管异常渗出。曲克芦丁还通过抑制甲基转移(cathechol-ortho-methyl-transferase,COMT)酶增加局部肾上腺素的浓度,抑制血管壁透明质酸和组胺的合成,最终起到降低血液黏稠度和抑制血小板的聚集的作用。曲克芦丁还对5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤和内皮细胞有保护作用,可以增强毛细血管细胞的免疫作用,有抗化学性肝损伤、抗炎症等作用。3曲克芦丁的治疗曲克芦丁可防止血栓形成、疏通血管、改善微循环和促进新血管生成以增进侧支循环和增加血中氧的含量等,在临床上主要应用于治疗闭塞性脑血管病、中心视网膜炎、动脉硬化、血栓性静脉炎。在静脉疾病的治疗方面,曲克芦丁的应用也同样广泛。早在二十世纪欧洲己将羟基芦丁用于治疗静脉曲张。2010年5月美国血管外科学会(thesocietyforvascularsurgery,SVS)和美国静脉论坛(theAmericanVenousForum,AVF)组织相关专家制定了下肢静脉曲张及慢性静脉疾病临床实践指南,该指南中提到根据GRADE(thegradingofrecommendationsassessment,development,andevaluation)评价系统,对各种静脉药物进行了推荐,见表2。4曲克芦丁和地奥司明早在1975年一研究报道了69名腿静脉曲张的孕妇每天应用0.9g曲克芦丁治疗,与安慰剂相比曲克芦丁组更好地改善了痛和水肿。同时联用羟基芦丁和紧束长袜还可显著地改善腿部溃疡。1996年一项大规模(60个患静脉障碍患者)的安慰剂对照双盲法试验,其中3/4患者接受曲克芦丁(1g·d-1)治疗,1/4使用安慰剂。治疗4周之后,应用曲克芦丁的患者,其沉重感、痛和抽筋等临床症状比服安慰剂的患者明显减轻。Unkant等通过更好地试验设计,支持了上述结果。另一项纳入133位中等程度慢性静脉障碍的妇女双盲法安慰剂对照试验中,所有患者都穿同样标准的紧束长袜,一半用曲克芦丁(1g·d-1)治疗,另一半接受安慰剂,最终结果也肯定了曲克芦丁治疗静脉曲张和静脉障碍的效果。但是上述临床试验的年代都偏于陈旧,对目前的临床使用指导性不强。2002年Belcaro等发表了一篇关于曲克芦丁和地奥司明对照的随机研究,90名患有静脉高压(包括CVI,脚踝水肿和脂性硬皮病)的患者被随机分成曲克芦丁组(1g·d-1)和地奥司明组(500mg),长达8周的试验结果表明在改善微循环参数方面,2组无显著差异,但曲克芦丁对静息流量(skinfluxatrest,RF)和踝关节肿胀度(rateofankleswelling,RAS)的改善有临床意义(P<0.01),曲克芦丁也能很好地控制改善CVI临床症状和体征(P<0.05),并且在整个研究过程中未出现曲克芦丁药物相关不良反应。Incandela等发表了一项关于曲克芦丁(2g·d-1)和安慰剂对比治疗CVI的随机对照试验,60名重度CVI患者被随机分成治疗组和对照组,最后结果显示治疗组在改善RF和RAS值方面具有临床意义(P<0.05)。PetruzzellisV等发表一项关于曲克芦丁治疗CVI的双盲随机对照研究也得出正面结论:40例CVI患者(GradeI-II)使用曲克芦丁4周(3g·d-1使用2周后改为2g·d-1再使用2周),与安慰剂相比曲克芦丁组对静脉功能改善明显(P<0.01),该研究证明曲克芦丁在控制慢性静脉高压作用方面,疗效好,不良反应少,耐受性良好。2005年Cesarone等发表了一篇关于曲克芦丁(2g·d-1)和地奥司明(500mg)加肝素对照治疗CVI疗效的治疗8周前瞻性比较研究,研究结果显示在改善RF方面,曲克芦丁组改善了47.6%,地奥司明加肝素组改善了15.7%;在RAS方面,曲克芦丁组改善了40.9%,地奥司明加肝素组改善了12.8%;在模拟症状评分(analoguesymptomsscore,ASLS)方面,曲克芦丁组下降了64.8%,地奥司明加肝素组下降了12.9%。该研究表明:在微循环参数方面,2组没有显著差异(P<0.05),但是曲克芦丁组被观察到了在改善CVI临床症状方面更具有优势(P<0.05)。Cesarone等发表了另一篇前瞻性对照试验,一组为中度CVI合并微血管病变,采用曲克芦丁1g·d-1,连续用8周;另一组为重度CVI合并微血管病变,采用曲克芦丁组2g·d-1,连续用8周。最终结果显示4d后曲克芦丁2g组能更快地缓解RF和RAS,但是在CVI临床症状缓解方面,2组没有显著差异。2008年GianniBelcaro的前瞻性比较试验证明曲克芦丁口服和局部外用(曲克芦丁凝胶)联合使用可以更好地改善RF和经皮氧分压(PO2)和二氧化碳分压(PCO2)值(P<0.05)。5曲克芦丁在静脉功能不全疾病的临床应用价值2006年,Cesarone等对曲克芦丁的安全性进行了研究,严重的静脉高压患者(CVI,踝关节肿胀)被随机分入曲克芦丁组和和地奥司明加肝素组,2组基线基本一致。结果显示在改善静脉相关生活质量评分(Ve-QOL)方面,曲克芦丁组改善明显(提高46.8%,P<0.05),而地奥司明加肝素组Ve-QOL评分改善相对较少(15.5%),所以在改善Ve-QOL评分上,曲克芦丁组更具优势。2008年Stuard等发表了一篇长达5年的针对曲克芦丁安全性的研究,结果表明使用曲克芦丁组的患者在改善血常规指标方面无显著性差异,但微量蛋白尿和总胆固醇值有显著下降,尤其是在合并糖尿病CVI的患者中效果更为显著。该研究表明曲克芦丁临床治疗安全性在长期试验中是安全的。综合上述资料说明,曲克芦丁在静脉功能不全疾病的应用具有临床价值,且安全性良好,具有良好的临床应用前景