黄连中小碱类生物碱的研究

黄连中小碱类生物碱的研究

文献引用：王英、刘文娟、崔颖。《黄连现代科学研究》，2014年第29（11）：1642-1645。黄连,为毛茛科植物黄连CoptischinensisFranch.、三角叶黄连CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHsiao或云连CoptisteetaWall.的干燥根茎,以上3种分别可称为“味连”“雅连”“云连”。多系栽培,主产于四川、云南、湖北等地。黄连始载于东汉《神农本草经》,列为上品。2010版《中华人民共和国药典》记载其传统药学特征为:性寒,味苦,归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。主要功效清热燥湿,泻火解毒,用于湿热痞满,呕吐吞酸,泻痢,黄疸,高热神昏,心火亢盛,心烦不寐,心悸不宁,血热吐衄,目赤,牙痛,消渴,痈肿疔疮;外治湿疹,湿疮,耳道流脓等。作为常用中药,围绕黄连开展的现代研究,历久不衰,积累了丰富的文献资料,现就近十余年的研究进行综述。1不同种类麻黄道地药材的生物化学成分各种黄连根茎均含多种异喹啉类生物碱。小檗碱,又名黄连素(berberine),为黄连的主要成分,含量可达10%,其次为黄连碱(coptisine)、甲基黄连碱(worenine)、掌叶防己碱(巴马汀,pamatine)、表小檗碱(epiberberine)、非洲防己碱(columbamine)、药根碱(jatrorrhizine)。尚含黄柏酮(obakunone)、黄柏内酯(obakulactone)及木兰花碱(magnoflorine)等。酸性成分有阿魏酸(ferulicacid)、氯原酸(chlorogenicacid)等。此外,黄连中还含Cu、Zn、Mn、Fe、Sr5种人体必需的微量元素及K、Ca、Mg3种人体所需的宏量元素。黄连药材产地不同,其所含生物碱含量亦不同。小檗碱为黄连主要成分,其在国产的几种黄连中含量分别为:味连5.56%~7.25%,雅连5.20%~5.32%,云连6.83%~7.69%。除小檗碱外,黄连道地药材中其他几种生物碱含量也比较高,含量顺序为:小檗碱>黄连碱>巴马汀>表小檗碱>非洲防己碱>药根碱。黄连有多种炮制方法,炮制后总生物碱含量有所不同:酒黄连>醋黄连>姜黄连>萸黄连>胆黄连>生黄连。炮制对黄连化学成分有一定影响,但不同辅料炮制黄连中生物碱含量变化不大。2关于药效研究2.1抗病原微生物活性2.1.1化学成分和抑菌活性黄连有较强的广谱抗病原微生物作用。吴铁松等采用琼脂稀释法对黄连的抗菌作用进行研究,发现黄连提取液对耐万古霉素肠球菌有较好的抑菌作用。谭黎明等采用大鼠皮肤烫伤后涂抹铜绿假单胞菌的方法研究黄连、黄芩提取物对抗生素治疗大鼠皮肤创面铜绿假单胞菌感染疗效的影响,结果证明黄连提取物可减少烫伤后感染铜绿假单胞菌大鼠的死亡率,并可提高氨苄西林对抗大鼠皮肤铜绿假单胞菌感染的疗效。蔡启娟等通过筛选临床耐药菌株并测定中药提取物的体外抗耐药菌活性研究发现,黄连水提物对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌有明显的抑菌活性,特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林表皮球菌(MRSE)菌株,其抑菌活性较为显著。刘萍等采用稀硫酸法提取黄连中的盐酸小檗碱并用平板法体外抑菌实验观察其抑菌效果,结果显示黄连中盐酸小檗碱抑菌强弱依次为:金黄色葡萄球菌>枯草杆菌>大肠杆菌。李福娟等采用中药抗菌实验试管法研究黄连、苦参及其配伍的体外抑菌实验显示,黄连对革兰氏阳性球菌、白色念球菌和枯草杆菌具有强抑制作用,对肠道杆菌有较强抑制作用。鲁海燕等采用琼脂稀释法对五倍子黄连提取物进行体外抑菌活性研究,证明五倍子黄连提取物对表皮葡萄球菌、白色念珠菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌等口腔常见细菌有显著的抑制作用,尤其对表皮葡萄球菌作用最为显著。张立明等研究黄连与痢特灵联用的体外抑菌试验发现,黄连对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、福氏志贺菌和大肠杆菌有抑制作用,且与痢特灵联用具有协同增效作用。包俊研究鱼腥草、黄连和大青叶的联合抑菌作用发现,黄连对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、金葡球菌耐药株、沙门氏菌耐药株、酵母菌耐药株、白色念珠菌耐药株、肺炎克雷伯氏菌耐药株等七种菌株均有一定抑制作用,其中对金葡球菌抑菌活性最明显,且对金葡球菌标准株与耐药株具有基本同等的抑制效果;黄连分别与鱼腥草和大青叶联用具有较好的抑制作用。黄连抗菌主要有效成分为小檗碱,然其体外抗菌活性比单用小檗碱好,有资料显示,黄连碱、巴马汀、药根碱也为黄连抗菌活性成分,抑菌谱相同,但抑菌活性有较大差异,小檗碱最强,黄连碱和巴马汀次之,药根碱最小。代春美等对黄连及其主要组分的抑菌作用的研究结果也证明,小檗碱、药根碱和巴马汀对痢疾杆菌均有不同程度的抑制作用,黄连作用最强,单体生物碱弱。因此可推断,黄连的抑菌作用可能为多种生物碱及其他多种成分的共同作用。黄连不仅对细菌有抑制作用,对内毒素也有明显的拮抗作用。此外,黄连对阿米巴原虫、阴道滴虫、锥虫也有一定抑制作用。2.1.2化学成分筛选黄连对很多种病毒均有抑制作用,如柯萨奇病毒、流感病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒等。马伏英等通过在体外抗柯萨奇B3病毒实验研究证明黄连对柯萨奇B3病毒的增殖具有较强的抑制作用。王千秋等对28种中草药进行沙眼衣原体和单纯疱疹病毒的敏感性体外筛选,结果发现黄连具有较强的抗沙眼衣原体活性。黄大毛等研究发现,小檗碱在细胞无毒性浓度下可抑制Raji细胞中EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)DNA的复制,为其防治EB病毒相关肿瘤提供实验依据。2.2治疗慢性心力衰竭罗飞等通过观察参连提取物对慢性心衰大鼠血流动力学影响发现,参连提取物能够明显缓解慢性心衰模型大鼠症状,黄连小檗碱可能为中医组方治疗慢性心衰的主要药用部位之一。刘雪涛等通过研究黄连干预心肌缺血损伤的体内外实验研究发现,黄连具有保护缺血心肌(细胞)作用。黄连具有抗心律失常作用,对心率影响以负性频率为主。傅勇等研究黄连与附子对大鼠心肌电生理影响时发现,黄连能使大鼠心率减慢并致一七导联心电P波倒置。2.3炎性因子吴安康等研究发现,黄连解毒汤可降低缺血性损伤后脑组织炎性因子的升高,可能具有抗脑缺血的作用。程文静等研究发现黄连丹参饮能明显改善急性脑梗死患者脑组织微循环状态,增加局部血液供应,减轻缺血半暗带损伤,促进组织恢复。2.4对小鼠胃窦环形肌的影响蒋俊等研究萸黄连对大鼠实验性胃溃疡的影响发现,萸黄连对实验性胃溃疡具有较好的防治和抵抗作用。袁建业等研究表明黄连提取物能促进豚鼠胃窦环形肌的自发收缩,可能与黄连健胃作用相关。李备等研究发现,黄连总碱剂量依赖性地抑制乙醇致大鼠胃黏膜损伤,其作用机制可能与抑制自由基产生、促进自由基清除、减轻脂质过氧化、阻遏nNOS及eNOS表达降低以及iNOS过表达,维持胃黏膜的NO含量在正常水平等各因素相关。2.5对神经的保护作用张琦等研究发现黄连解毒汤对小鼠局灶性脑缺血慢性神经损伤有保护作用,能提高小鼠的最终生存率并促进神经功能的恢复。周希乔也通过实验证明黄连素能够显著改善tMCAO小鼠神经行为学障碍,显著减小其脑梗死体积,减轻海马CA1区神经元的死亡,表明黄连素对急性局部脑缺血再灌注模型小鼠具有显著的神经保护作用。何百成等研究发现黄连总生物碱呈剂量依赖性阻遏铝负荷导致的小鼠学习记忆能力降低,明显减少海马神经元核固缩和神经元丢失,对铝致神经元退变有保护作用。郭花玲等发现黄连水煎液能明显增加小鼠在高架十字迷宫装置上的开臂进入次数和开臂滞留时间,证明黄连水煎液有一定的抗焦虑活性,其抗焦虑机制可能与提高小鼠脑内γ-氨基丁酸(GABA)含量有关。也有文献显示黄连可通过抑制大鼠嗜铬细胞瘤细胞中的儿茶酚胺生物的合成和单胺氧化酶的活性从而发挥其抗焦虑作用。而黄连生物碱在大鼠体内的组织分布结果显示,黄连生物碱尤其是黄连碱和药根碱,也可通过血脑屏障而进入脑组织,进一步表明黄连抗焦虑作用的可能性。另外,也有研究显示小檗碱可能通过增加单胺类递质水平而有效地发挥抗抑郁的作用,其具体机制还需进一步探讨。2.6连总氧化物对大鼠的降血糖作用汤喜兰等研究黄连总生物碱对糖尿病大鼠降血糖作用发现,黄连总生物碱对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠有降血糖作用。吴章怀等通过研究发现黄连素能够显著降低2型糖尿病大鼠空腹血糖及血清胰岛素,且黄连素大剂量能显著改善胰岛素敏感指数。2.7体外移植瘤细胞的活性孙健等通过对黄连解毒汤抗肿瘤作用的研究表明,黄连解毒汤体内对S180、MFC小鼠移植瘤有一定的抗肿瘤活性,体外对小鼠S180、小鼠MFC、人胃癌SGC-7901、人肝癌SMMC-7721等4种瘤株也具有抑制作用。廖霞等研究也发现黄连提取物盐酸小檗碱对肝癌HepG2细胞、宫颈癌Hela细胞、乳腺癌MCF-7细胞具有抑制作用。2.8动脉联反应单次使用时,对动脉配方的干预作用李国强等研究证明黄连解毒汤能明显上调动脉粥样硬化大鼠CD4+CD+25Treg数量,可对动脉粥样硬化起到一定干预作用。宋兵研究证明黄连素能显著抑制脑缺血再灌注小鼠免疫细胞的凋亡,减少自由基的产生,改善免疫细胞的反应性,减轻免疫器官的萎缩,表明黄连素对脑缺血再灌注小鼠的外周和中枢免疫系统都具有显著的保护作用。2.9其他药理作用2.9.1对已感染小鼠的影响赵保胜等研究发现黄连解毒汤对伤寒-副伤寒甲-副伤寒乙三联菌苗致发热家兔体温有明显的降低作用,对小鼠金黄色葡萄球菌感染有保护作用,对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显抑制作用。岳桂华等研究发现黄连解毒汤在降压同时,能改善自发性高血压大鼠的炎性反应,保护血管内皮。李宝红等通过研究证明清胃黄连丸可以显著抑制醋酸所致小鼠毛细血管通透性增高,抑制蛋清所引起的大鼠足肿胀,抑制二甲苯所致小鼠耳廓的肿胀。2.9.2dmpd+的清除能力刘国安等研究发现黄连素有很好的抗氧化活性,并且随着浓度的升高,对脂质过氧化、DNA断裂、蛋白质氧化降解的保护作用和清除DMPD·+的能力逐渐增强。另外,黄连还有镇痉,止泻,利尿,抗衰老,抗辐射及局部麻醉等作用。3临床应用3.1感染性疾病治疗黄连及其复方临床常用于痢疾、急性胃肠炎、慢性腹泻、呼吸道感染、白喉、百日咳、结核性胞膜炎、萎缩性鼻炎、流行性结膜炎、化脓性中耳炎、口疮、牙周炎、痔疮、脓疱疮、婴儿湿疹等各种感染性疾病,也有用于治疗萎缩性胃炎、胃及十二指肠溃疡、慢性胆囊炎和急性肾盂肾炎等。3.2治疗痰热内扰型睡眠的疗效李俊松等用黄连阿胶汤加减治疗阴虚火旺型顽固性失眠,有效率达91.7%,与对照组比较有显著性差异,疗效显著;张雅云用黄连温胆汤加减治疗痰热内扰型失眠也取得较好效果;杨帆也针对各种不同证型的失眠采用黄连肉桂汤加减用以治疗,取得满意疗效。3.3黄坚红在脑卒中治疗脑损伤方面应用李振生等运用加味黄连温胆汤治疗精神抑郁症45例,疗效显著;佀雪平等采用黄连阿胶汤加减治疗围绝经期抑郁症30例,有效率达90.0%,疗效显著;黄坚红运用黄连阿胶汤加味治疗脑卒中后焦虑症,不仅疗效显著,且没有苯二氮卓的不良反应;魏绪华等用黄连解毒汤加味合并氯氮平治疗伴有兴奋激越症状的精神分裂症患者,结果显示其疗效要优于单纯西药且毒副作用相对较小,证明黄连解毒汤对精神分裂症有一定的治疗作用。3.4脉搏节律不规则刘元梅采用黄连温胆汤加减配合盐酸胺碘酮片治疗频发室性早搏100例,有效率达92.0%,和对照组比较有显著性差异,疗效显著。3.5临床疗效结果董滟等用黄连温胆颗粒治疗高血压眩晕33例,降压有效率达90.91%,中医症状综合疗效达93.94%,与对照组比较均有显著性差异,表明黄连温胆颗粒具有平稳降压作用,且改善眩晕症状明显。3.6合理使用麻黄临床研究表明,大黄黄连泻心汤、小陷胸汤、葛根芩连汤等多个黄连复方均可用于不同证候糖尿病的治疗,且黄连临床使用剂量也随着糖尿病本病的不同阶段以及糖尿病并发症的不同而用量各异。另有研究表明,黄连素已经作为抗糖尿病药物在临床上被广泛应用且效果良好,具有降压平稳持久、不良反应小、防治并发症等多重优势。3.7疗效与疗效分析郭新侠用黄连温胆汤加减治疗急性脑血管意外患者30例,有效率93.33%,疗效显著;王玉等用黄连温胆汤加减配合常规脱水、降血压、对症支持等治疗中风患者52例,有效率达92.31%,与对照组比较有显著性差异,疗效显著。4麻黄的临床应用综上所述,黄连具有较高的药用价值,在临床上被广泛使用。除了已知的药理作用外,随着科技的进步