医学免疫学教学课件：固有免疫系统及其应答

固有免疫系统及其应答InnateimmunesystemAndInnateimmuneresponse固有免疫系统的组成:组织屏障(Tissuebarrier)固有免疫细胞(Immunecellsinvolvedininnateimmuneresponse)固有免疫分子(Solubleproteinsofinnateimmunity)

组织屏障

皮肤和黏膜组织物理屏障、化学屏障、微生物屏障

血脑屏障（blood-brainbarrier）血胎屏障blood-placentabarrier

固有免疫细胞

吞噬细胞（phagocytes）

自然杀伤细胞（naturalkiller）

γδTcellNKT细胞B1细胞PhagocytesMononuclearphagocytesNeutrophils中性粒细胞吞噬细胞：单核吞噬细胞Neutrophil中性粒细胞中性粒细胞的生成及其寿命:

占血液白细胞总数的60~70%（白细胞中数量最多）

来源于骨髓，产生速率高，但存活期短（2~3天)

当感染发生时，血液中出现很多数量的中性粒细胞，且其是第一批到达炎症部位的细胞。

胞浆内含有初级和次级颗粒

较强吞噬作用，具有ADCC活性膜表面：Fc受体、C3b受体、趋化因子受体等。胞浆内2种颗粒：初级颗粒（大）：髓过氧化物酶、酸性磷酸酶、溶菌酶次级颗粒（小）：碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透蛋白等。更有效杀伤病原体的吞噬细胞呼吸爆发作用更强分泌更多的

防御素

血液循环中的单核细胞组织中的巨噬细胞巨噬细胞在体内广泛分布：定居巨噬细胞fixedmacrophages,游走巨噬细胞wandering,macrophages.巨噬细胞根据组织分布的不同有不同的名称:

Alveolarmacrophagesinthelung尘细胞

Histiocytesinconnectivetissues组织细胞

Kupffercellsintheliver柯否氏细胞

Mesangialcellsinthekidney系膜细胞

Microglialcellsinthebrain小胶质细胞

Osteoclastsinbone破骨细胞巨噬细胞的膜表面分子:模式识别受体(Pathogenassociatedmoleculespatternrecognitionreceptor,PPR)调理性受体(Opsonicreceptors)与增殖、分化、趋化和抗原提呈有关的分子Patternrecognitionreceptor(1):病原相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)某些病原体或其产物所共有而宿主细胞不存在的特定分子结构，主要包括脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR)：单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体。少多样性血清中存在MBL，CRP等蛋白。PRR包括：甘露糖受体（mannosereceptor）清道夫受体（scavengerreceptor）TLR(tolllikereceptor)甘露糖受体（Mannosereceptor，MR)与广泛表达于病原体（分枝杆菌、克雷伯菌）细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬作用。清道夫受体（scavengerreceptor）

乙酰化低密度脂蛋白

LPS

磷壁酸磷脂酰丝氨酸TLR受体介导的信号传导调理性受体:IgGFcreceptor补体受体（Complementreceptor）Cytokinereceptors:IFN-γ

、IL-10、M-CSF等受体巨噬细胞分泌多种可溶性成分:Manycytokines多种细胞因子Inflammationmediators炎症介质Complement补体Extracellularenzyme细胞外酶巨噬细胞的功能:识别、吞噬和清除病原体及其他抗原性异物介导炎症反应杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞抗原加工和递呈免疫调节清除、杀伤病原体

氧依赖途径Oxygendependentkillingsystem

反应性氧中间物reactiveoxygenintermediates

反应性氮中间物reactivenitrogenintermediates2.氧非依赖途径Oxygenindependentkillingsystem

溶菌酶

防御素酸性环境

介导炎症反应:分泌促炎性因子:MIP-1,MCP-1,IL-8，招募更多的巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞分泌促炎症细胞:IL-1,TNF-α,IL-6，参与局部或全身炎症反应杀伤靶细胞SecreteROI,RNISecretedcytokines:TNF-α,IFNADCCAntigenprocessionandpresentation抗原加工和递呈:Immunologicalregulation免疫调节:IL-1βTNF-αIL-6IL-12andIL-18IL-10自然杀伤细胞NaturalKiller大颗粒淋巴细胞在外周血、脾脏内占单个核细胞的

5%~20%

无需抗原致敏，直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞

表型:TCR-mIg-CD56+CD16+主要在骨髓内发育成熟.

发育和增殖依赖IL-15.Generaldescription：NK细胞识别靶细胞的分子机制NKactivationisregulatedbyabalancebetweensignalsthataregeneratedfromactivatingreceptorsandinhibitoryreceptors.NK细胞表面受体：抑制性受体：KIR，KLR活化性受体：NKG2D，NCRMICA-NKG2D自然细胞毒性受体（Naturalcytotoxicreceptors，NCR）:NK细胞识别靶细胞的受体：NK细胞杀伤靶细胞的决定因素：NK细胞杀伤靶细胞途径:Directkilling

直接杀伤

secreteperforin,granzyme,FASLADCC

secreteperforin,granzyme,FASL杀伤机制：穿孔素/颗粒酶途径Fas/FasL

途径TNF-α/TNFR-I途径NK细胞功能:1,直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞.2,可分泌IFN-γ增强细胞免疫功能LAKcellsPBLIL-23-5dLymphokineactivatedkillercells,LAK淋巴因子活化的杀伤细胞Promoteanti-tumoractivities（主要是NK细胞）SummaryNKcellsareasubsetoflymphocytesthatkillinfectedcellsandcellsthathavelostexpressionofclassIMHCmolecules,andtheysecretecytokines,mainlyIFN-γ.NKcellactivationisregulatedbyabalancebetweensignalsthataregeneratedfromactivatingreceptorsandinhibitoryreceptors.NKTcells既表达NK细胞标记

(NK1.1/CD161)，又表达T细胞标记(TCR-CD3)主要是CD4-CD8-Tcells，少部分为CD4+CD8-TcellsTCR分子型别为TCRαβ.识别由CD1提呈的脂类抗原

分布于骨髓、胸腺和肝脏

具有细胞毒活性和免疫调节活性

(IL-4andinterferon)Eosinophils嗜酸性粒细胞

髓系来源的粒细胞

占外周血单核细胞的1~3%

介导I型超敏反应，抗寄生虫感染

表面表达Fcreceptor,C3bR,C3dR,C4bR

胞浆内含有粗大的嗜酸性颗粒，颗粒内有主要碱性蛋白，过氧化物酶等Basophilsandmastcells嗜碱性粒细胞和肥大细胞

高表达FcεR

胞浆内含有组胺、白三烯等物质

介导I型超敏反应BasophilsMastcellsUndegranulatedBasophilsMastCells

固有免疫分子ComplementCytokines

防御素、溶菌酶、乙型溶素

固有免疫应答瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段PhasesofinnateresponseInstantInnateimmunity(0~4hours)InfectionRecognitionbypre-formed,non-specificeffectorsRemovalofinfectiousagentEarlyinducedresponse(4~96hours)InfectionRecruitmentofeffectorcellsRecognition,activationofeffectorcellsRemovalofinfectiousagentLateadaptiveresponse(>96hours)InfectionTransportofantigentolymphoidorgansRecognitionbynaïveTandBcellsRemovalofinfectiousagentClonalexpansionanddifferentiationtoeffectorcells瞬时固有免疫应答阶段

屏障作用

巨噬细胞的作用

补体激活中性粒细胞的作用(IL-8,IL-1,TNF)

早期固有免疫应答阶段(1)

血管扩张，使炎症细胞穿过血管内皮.

招募吞噬细胞

局部凝集，抑制感染扩散

内源性致热源的释放:TNF,IL-1,IL-6

早期固有免疫阶段(2)

招募中性粒细胞.

肝脏合成急性反应蛋白:C-protein,MBL

B1细胞活化NK,γδTcellandNKT细胞活化

适应性免疫应答诱导阶段

诱导获得性免疫应答

影响获得性免疫应答的类型

协助获得性免疫应答发挥免疫效应固有免疫应答的特点

识别阶段的特点

应答阶段的特点识别阶段的特点:

通过PRR识别PAMP

识别与病原生物存活重要相关的结构PRR受体由胚系基因编码，仅有有限的多态性(103)效应阶段的特点发生迅速固有免疫细胞寿命短无记忆性无耐受性固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动免疫应答影响免疫应答的类型协助适应性免疫应答发挥效应特点固有免疫适应性免疫参与细胞吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、γδT细胞、B1细胞αβT细胞、B2细胞、抗原递呈细胞参与分子补体、细胞因子、抗菌蛋白等特异性抗体作用时相即刻~96小时96小时启动识别受体PRR，胚系编码，较少多样性特异性抗原受体，胚系基因重排，具有高度多样性识别特点识别病原体高度保守的分子结构（PAMP）T细胞识别抗原肽-MHC复合物，B细胞识别特异性抗原表位作用特点无克隆增殖分化，迅速产生免疫作用，无免疫记忆功能