日本人首次发现预算综合征

日本人首次发现预算综合征

1966年，kim和其他人首次报告了三名22至47岁的女性。她的临床表现与bs综合征（bs）相似，同时伴有低血镁和低尿钙。随后,存在这一系列异常的患者被称为Gitelman综合征(GS)。以往GS存在被认为是BS的一个亚型,欧洲人口中其杂合子携带率约为1%,患病率约为1∶50000,但越来越多的证据表明,GS是基因突变位点与病变部位均不同于BS的一种新疾病,其患病率也远远高出人们的想象,根据对1852例日本国的9例GS的突变位点的筛查,作者推测,每15.6个日本人中就有1个携带杂合突变,而日本人群中GS的发病率高达10.3/10000,因此,该疾病成为最常见的遗传性肾小管疾病。slc12a3基因突变与gsGS是常染色体隐性遗传病,临床主要表现低血钾,低血镁,低氯性代谢性碱中毒,低钙尿,血压正常。其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变。1996年,首次克隆出编码人NCCT的SLC12A3的cDNA,并将其定位于人类染色体16q13。NCCT是1021个氨基酸构成的蛋白质,据推测有12个跨膜结构域,胞内有亲水的氨基端和羧基端,是噻嗪类利尿剂的作用位点。人NCCT主要表达在远曲小管(DCT)(图1),从肾小球滤过的钠离子和氯离子有5%~10%在此重吸收。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和(或)功能障碍,后者引起的远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活,低血钾,代谢性碱中毒。SLC12A3基因突变可能通过以下五种机制影响NCCT的活性:(1)蛋白合成受损;(2)蛋白加工受损;(3)功能性蛋白不能插入浆膜;(4)蛋白功能或内在活性障碍;(5)蛋白降解加速。NCCT功能的研究主要是在爪蟾卵母细胞上进行的。目前已经证实两类突变:Ⅰ类突变能导致NCCT糖基化障碍,通过蛋白分泌途径的质量控制系统使其滞留在内质网和(或)前高尔基体,不能转运至浆膜;Ⅱ类突变合成的蛋白糖基化正常但是在传送到浆膜途中部分受损,即部分表达于浆膜,部分滞留在细胞内。大部分患者是在二个等位基因上有二个不同突变的复合杂合子。日本的一项研究表明:日本人群中的GS杂合突变携带并不影响血压水平,但带有纯合突变或复合杂合突变患者的血压则可能更低,日本的低血压患者中约有2%是由GS引起的。Cruz等也认为,携带杂合突变并不影响血压水平,但是杂合突变携带者可能通过增加盐的摄入代偿NCCT的功能缺陷。GS作为常染色体隐性遗传病,理论上其发生与性别无关。然而,最近,有文献报道:欧洲男性患者病情比女性患者更加严重,主要表现为发病年龄早,青少年时的生长延迟,生长速度减慢等,因此,作者认为,SLC12A3突变的性质/位置和性别可能共同决定了GS的严重程度。而台湾学者也观察到中国男性低血钾程度比女性患者更加严重。动物实验也有证据表明,正常雌性SD大鼠肾脏的噻嗪类利尿剂受体的表达密度是雄性大鼠的2倍,睾丸切除能显著增加噻嗪类受体的密度,而卵巢切除能显著减少噻嗪类受体的密度。雌二醇能上调卵巢切除的大鼠远曲小管NCCT的密度,这些研究都支持GS的严重程度可能和体内雌激素水平相关,这也可以部分解释为何女性患者病情较轻。然而,对患者进行标准化全面化的生活质量(QOL)问卷调查,作者并未发现男性患者和女性患者之间在临床表现上有差异,而调查结果似乎支持女性在绝经前、后的临床症状有所差异,部分患者月经期间症状加重,其相关机制尚不清楚,需要更大样本的研究来证实,同时,也进一步提示雌激素可能在GS的发病机制中起重要作用。gs临床表现的严重程度患者一般在青少年或成年发病,生化异常可以出现的更早。通常认为GS的临床表现很轻,有些患者甚至终身无明显症状。然而,最近,有研究对GS临床表现的严重程度提出质疑,作者首次对患者进行标准化全面化的生活质量(QOL)问卷调查,结果发现,被调查的患者中均有症状,最常见的症状包括嗜盐,夜尿增多,以及明显的低钾低镁血症相关的肌肉乏力和抽搐发作。作者认为,根据QOL评分,GS与高血压糖尿病冠心病等常见病同等程度的影响患者的生活质量,但是并没有观察到QOL评分与低血钾低血镁水平的相关性,可能和样本量偏小有关。ras激活,肾素,血管紧张素,醛固酮水平低GS主要生化异常是低血钾,低血镁,低氯性代谢性碱中毒,肾性失钾失镁,低钙尿,RAS激活,血压正常或偏低。大部分患者伴有低钙尿,低镁血症。由于远端肾小管对氯化钠重吸收减少,导致肾性失水失盐,低血容量,故导致RAS激活,肾素,血管紧张素Ⅱ,醛固酮水平可以增加。然而,醛固酮正常也并非罕见,可能是由于低血钾对于肾上腺有一个直接的抑制作用。gs中氯离子的检测典型的GS表现为低血钾,低血镁,代谢性碱中毒,肾性失钾失镁,低钙尿,RAS激活,血压正常或偏低。然而,患者的临床表型变异很大。可以无任何症状,也可以表现为肌肉乏力和抽搐发作等。需要注意的是,长期服用噻嗪类利尿剂引起的症状和GS相似,因此,诊断之前首先应仔细询问患者有无长期利尿剂、缓泻剂等药物使用史。明确诊断GS需要氯离子清除试验和基因突变检测。氯离子清除试验中,速尿能使GS患者氯离子清除显著增加,而氢氯噻嗪对氯离子清除影响不大,说明病变部位并非在髓袢升支粗段,而是在远曲小管,因此,根据病变部位的不同,氯离子清除试验能帮助鉴别GS和BS,但此检查过程较繁琐,且有加重患者电解质紊乱的风险,限制了氯离子清除试验在临床上的开展。若条件允许,最好对所有疑似患者都进行基因诊断。目前已报道关于GS患者的100多个不同的突变。大部分突变都是错义突变,也有无义突变,框架移码突变,剪切突变,基因重排等,但缺乏热点突变以及基因诊断对于成本和技术的要求也给其广泛应用提出了很大挑战。我们对中国汉族患者进行的基因检测发现,T60M是中国人最常见的突变,是否是热点突变还需要更大样本的证实,但在中国疑似患者中筛查该突变对诊断GS有重要意义。不同类型的肝肾羧酸gs临床上,大部分患者以肌无力等非特异症状就诊,而最早最易发现的生化异常为低血钾,其诊断思路见图2。GS首先应与其它能引起低钾血症的疾病相鉴别,其中最易误诊为BS和不完全性肾小管酸中毒。因此,临床工作中,要注意以上几种疾病的鉴别诊断(表1、2)。GS和经典型BS的表型有重叠和交叉,GS患者常被误诊为BS,二者都表现为低血钾性碱中毒,肾性失钾,RAS激活,血压不高。GS是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变,BS是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体(包括NKCC2,ROMK,CLCNKB)的基因突变。通常,GS比BS病情轻,发病年龄晚,GS表现为低尿钙,低镁血症,前列腺素增加不明显,而BS典型表现为高尿钙或正常尿钙,血镁正常,前列腺素分泌增加。而在很多不典型的GS,低镁血症和低钙尿的程度不同给诊断造成了困难。有些患者血镁正常,随着病情发展血镁水平逐渐下降。也有的基因测序为ClC-Kb基因突变诊断为BS的患者,可以伴发低钙尿,作者推测ClC-Kb基因突变可能引起继发NCCT障碍。因此,二者的鉴别诊断需要结合氯离子清除试验和基因突变检测。完全性肾小管酸中毒表现为血pH值低于正常,碱性尿;而不完全性肾小管酸中毒血pH值可以正常,因此GS常常被误诊为不完全性肾小管酸中毒,二者之间的鉴别主要在于血氯水平和RAS水平,前者是低血氯,RAS激活,后者是高血氯,RAS一般正常。另外,长期使用噻嗪类利尿剂,顺铂或干燥综合征引起的小管功能异常表现也可以和GS相似。血钾正常和酸质齐升GS以替代治疗为主,包括口服或静脉补钾,螺内酯,氨苯喋啶的使用,补镁推荐使用MgCl2,同时可以补充镁离子和氯离子。持续补镁不仅可以改善低镁血症,也可以改善抽搐发作,而且有助于血钾浓度正常和酸碱平衡,RAS和尿钙排泄正常。最近,有人用分子伴侣纠正突变蛋白的错误折叠,给治疗带来一线曙光