第3章毒代病理毒理学课件

药物毒理学佳木斯大学基础医学院药理学教研室刘明远1第三章药物毒代谢动力学药物毒代动力学的概念和由来3药物毒代动力学：研究产生毒性作用剂量（大于治

疗剂量）的药物，在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程随时间的动态变化规律，以更好地指导临床合理用药，增加动物实验安全性评价结果外推的可靠性。吃了多少药&体内有多少药的关系即剂量根据ADME的变化预测不良反应的发生药物毒代动力学药物毒代动力学（drug

toxicokinetics）

是运用药代动力学（pharmacokinetics，PK）方法和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展规律的科学。4药（毒）效动力学过程（活性、毒性）药物 机体药（毒）代动力学过程（ADME）5图3-1

药物与机体相互作用的两个基本过程药物作用于机体引起机体生理生化功能改变从而产生药效/毒效，但当药物给予机体后，机体将反作用于药物，表现为：吸收（absorption）、分布

(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion),即所谓的ADME，此称药物体内处置（drugdisposition）或药代动力学/毒代动力学过程（pharmacokinetic/toxico-kinetic

events）毒物分子的跨膜转运组织器官Free

Bound体循环吸收代谢(生物转化)排泄游离型结合型代谢物分布6第1节 药物的体内处置7（drug

disposition）一、药物的吸收、分布、代谢和排泄药物毒性作用的产生及强弱通常取决于药物在靶器官或靶组织的浓度；影响血液及组织浓度的因素：吸收：分布：代谢：（生物转化)：不同浓度转化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代谢产物；排泄：排泄越快，靶器官的浓度越低，毒性作用弱。1、经消化道吸收消化道是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。动物试验也大多采用经口给药途径。影响消化道对毒物吸收速度的因素：毒物的理化性质（脂溶性、解离度）；肠道的运动情况：运动增加，吸收减少。药物过度稀释：促进排空，在十二指肠增加吸收。8（一）吸收（absorption）首关效应（first-pass

effect）9指某些药物口服后经肠壁或肝脏代谢转化使其进入体循环的

药量减少，这种现象称为首关效应，又称体循环前消除（pre-systemic

elimination。首关效应解释了某些药物为什么不采用胃肠给药，如硝酸甘油、异丙肾上腺素采用舌下给药，利多卡因，镇痛药吗啡均

采用注射给药而不采用口服给药。首关效应是剂量依赖性的，具饱和性，因此，增加剂量是克服首关效应的有效方法之一，但这仅适用于高治疗指数的药物，增加剂量常可导致毒性反应的发生。胃肠道血液2、经鼻黏膜和肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药 ( 喷雾剂 ) ，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km（3/4秒）鼻咽支气管肺泡毒物快！1、气体：非离子型2、肺泡上皮薄3、血流速度快10颗粒：1

μM，肺纤维化3．透皮吸收透皮吸收可避免肠道和肝脏的首关效应，并可提供较好的传输控制和维持药物治疗水平于较长时间。表皮最上层的角质层构成了药物经皮吸收的限制屏障，药物通过角质层的转运成为透皮吸收的关键因素，由于皮肤角质层具有类脂膜性质，因而脂溶性较大的

药物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可乐宁、东莨菪碱、氨茶碱等，它们能穿透皮肤进入体循环，

其透皮吸收量足以发挥全身作用。来自工业和环境污染的外源性化学异物（xenobiotics）的透皮吸收具有毒理学意义。例如神经毒气沙林易于通过完整的皮肤吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝脏损伤；有机磷农药喷洒时足以透过完整皮肤吸收中毒，甚至死亡。11（二）分布121．影响药物分布的因素药物的脂溶性：通常脂溶性的药物易于通过被动扩散跨膜转运。典型的例子是中枢神经系统抑制药物，他们具有较强的脂溶性，从而克服血脑屏障进入脑组织。高脂溶性药物往往易于在脂肪组织储存，当血药浓度降

低时又自动释放入血，例如催眠药地西泮脂溶性强，静

注后很快被脑吸收，随后大量再分布至脂肪，当血药浓

度测不出时尿中仍可以测出地西泮。体液pH：由于细胞内液pH（pH7.0）低于细胞外液pH（pH 7.4），有利于有机碱从细胞外进入细胞内液，而不利于有机弱酸从胞外向胞内的转运，因而有机碱类药物的表观分布容积大，作用强；有机弱酸类药物表观分布容积小，作用弱。二、分布distribution体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparent

volume

ofdistribution)A：体内药物总量

C：平衡时血药浓度13（3）药物与血浆蛋白的结合：结合所形成的药物蛋白结合物由于分子量加大，难以跨膜转运而暂时丧失药理活性；但由于这种结合是可逆的，当游离药物浓度降低时，结合型药物将释放出游离型药物，从而保持动态平衡。从这个意义上讲，药物血浆蛋白结合将作为一个药物储存库而对药物作用和血药浓度起到缓冲作用。这种结合使药物不易透过血脑屏障以及限制了药物自肾小球的滤过，但这种结合不影响药物通过主动转运机制消除的药物的消除。与血浆蛋白有高度结合的药物往往半衰期较长，从而延长了药物的作用时间。另外这种结合往往成为药物-药物相互作用以及药物-内源性化合物相互作用的基础。特别是对白蛋白有高度亲和力的药物，当他们同时使用时，由于竞争结合，其中一个药物将可能使另一个药物从结合部位被解离出来，致后者游离药物浓度明显升高，而易引发不良反应。14早产儿细菌感染：青霉素-硫胺类联合→高死亡率； 硫胺类置换出大量与清蛋白结合的胆红素，致脑组织损伤，称核黄疸。（磺胺类抗菌素，丙磺舒）药物与血浆蛋白结合具有广泛性，血浆蛋白可与

酸性化合物如苯巴比妥、碱性化合物如米帕明（丙咪嗪，三环类抗抑郁药）或中性化合物如地高辛结合，因此无论在创新药物临床前、临床研究和临床使用时均应重视。15一个典型的例子是抗炎药保太松与抗凝药双香豆素同用时，前者由于对白蛋白有高度亲和力而置换出双香豆素，从而出现危及生命的出血不良反应。新生儿使用较大剂量的的磺胺类、水杨酸类药物，可致白蛋白结合位点上的胆红素被置换而游离出来，引起胆红素性脑病。表3-2 蛋白结合置换引起的不良反应置换药物被置换药物不良反应水杨酸、保泰松、羟保泰松华法林，双香豆素出血保泰松甲苯磺丁脲低血糖依他尼酸口服降糖药低血糖水杨酸、磺胺甲氨蝶呤血细胞减少16（4）与组织细胞结合：组织成分有特殊的亲和力所致，从而使药物有选择性分布。如碘经特殊转运机制在甲状腺组织中聚集，其浓度较其他组织高1万倍；氯喹在肝脏中浓度为血浆浓度的700倍，故适用于治疗阿米巴性肝脓肿。是药物发挥作用的部位，但多数是储存现象：脂溶性药物在脂肪中储存，地高辛有50%以上在骨骼肌中储存。（5）器官血流量：药物在高血流量灌注的器官如肝、药物在高血流量灌注的器官如肝、肾、脑、肺等分布

较快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮肤等

分布较慢。17（6）生理性屏障：血脑屏障（blood

brain

barrier，BBB）特别重要其重要性在于保障血液和脑组织之间的正常代谢产物的交换，阻止非必须物质进入，从而维持脑的正常功能。通常脂溶性高、分子量小的药物易透过BBB；而水溶性，分子量大，解离型药物则相反。新生儿BBB未发育完全，造成吗啡、铅等对新生儿毒性较成年人大的原因之一。胎盘屏障，它阻止外源性化合物由母体进入胎儿，从而保障胎儿的正常发育。血—眼屏障，血—睾屏障等。18血脑屏障:不容易穿透 ，新生儿发育不全胎盘屏障：容易穿透19药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织。例如铅：90%分布在骨骼；选择性毒性：肾、中枢神经、外周

神经、造血系统；更要关注组织细胞的亲和力，和蓄积储存组织如肝、脂肪、骨等。202．药物在体内的蓄积及其毒理学意义21机体长期暴露于药物时，如消除速度慢于吸收速度，将导致体内药物含量逐渐升高，这种现象称为药物

体内蓄积。当蓄积部位为药物靶点时，易发生慢性中毒；而当药物对蓄积部位相对无害时，这些器官组织便成为

药物在体内的存储库。储存库中的药物浓度与血药浓度保持动态平衡，当药物被消除、储存库内药就会释放入血予以补充。

从毒理学角度看，药物体内储存有双重意义：保护性机制和潜在的危害。药物在机体内的储存库主要有血浆蛋白、脂肪、骨骼和肝脏及肾脏等：（1）血浆蛋白：血浆蛋白作为药物在机体的储存库。（2）肝和肾：这两个器官不仅因其血流量大，而且由于这些组织的细胞具有与许多药物结合的能力。可

通过主动转运方式或受体结合方式，使药物富集。肝肾细胞内还含有一些特殊的结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothionein，MT）能与镉、汞、锌以及铅牢固结合，从而造成这些金属在肝肾中有很高的分布浓度。药物在肝肾中的浓度往往较高，从而成为不少药物易造成肝毒性和肾毒性的原因之一。222.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子肝脏和肾脏具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各组织中，这两个组织可通过主动转运过程或与组织结合的机制，比机体其他组织浓缩富集更多的药物。23（3）脂肪组织：脂溶性高的药物，易在脂肪组织蓄积储存，由于脂肪在人体比重较大（占人体体重的20%～50%），故药物在脂肪组织的蓄积的毒理学意义不容忽视。在脂肪组织储存的药物往往具有较长的半衰期；如氯丙嗪半衰期为30h，在停药后6个月仍可在尿中检出。短期暴露的肥胖者较消瘦者对毒物具有更强的耐受性，但肥胖者使药物半衰期延长，当药物对脂肪含量较多组织有毒性作用时，就可能导致危害。24（4）骨骼：该组织中的某些成分与某些外源性化合物有特殊亲和力，而成为某些外来异物在体内的储存库。这类例子在工业毒物和环境毒物中常见，如氟、铅等，药物中以四环素、喹诺酮类药物多见。骨骼摄取外来异物属表面化学现象，在骨骼表面物质（无机羟磷灰石结晶）和周围液体（细胞内液）之间发生交换，细胞内液携带药物进入羟磷灰石框架，渗入结晶表面，由于电荷和尺寸相似，故易发生物质交换，如F-取代HO- ，从而在骨骼中储存。25药物的再分布某些药物经血流迅速向全身组织输送，首先分布至血流灌注丰富的器官，而后向血流灌注差的组织转移，这种现象谓之再分布（re-distribution）。典型的例子为硫喷妥。该药脂溶性很大，极易通过BBB先分布至血流量大的脑、心、肝肾组织，故迅即发挥全身麻醉效应，而后向肌肉、结缔组织和脂肪转移，此即所谓再分布，当药物分布达平衡时（8h），60%的药物被脂肪组织细胞摄取并储存，稍后缓慢释放，造成患者苏醒后又转入较长时间的睡眠。临床上对于脂肪丰富的患者若按绝对体重计算用量，则可因药物早期在脑内浓度过高，导致脑和呼吸、循环系统的严重抑制，后期由于在脂肪组织蓄积多，释放时间长，后遗作用持续时间延长。药物的再分布受多种因素影响，如脂溶性、血容量、体液pH、患者脂肪含量等。26药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。由于药物经过生物转化改变了原来的固有作用和在体内的滞留时间，必定会在其发生毒性效应的靶部位发生质和量的变化。三、生物转化

Biotransformation1.药物生物转化的部位肝脏：肝外部位：肠、肾、脑等282.药物在体内转化的两个步骤：I相反应药物 代谢物（氧化、水解、还原等）II相反应结合物（结合）极性增药物经生物转化后，其结局如下：

加1、灭活、毒性降低极性增加

2、产生毒性代谢物29专一性酶 如MAO非专一性酶（细胞色素

P450药物代谢酶系，

CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转

化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）

也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.生物转化酶的特点及种类：30CYP2D6家族亚家族酶311）细胞色素

P450药物代谢酶系，CYP450是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。药物（毒物）RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH

+O2ROH

+H2ONADPH

+

H+NADP+32常见的肝药酶诱导剂33Phenytoin

苯妥英Phenobarbitone

苯巴比妥Carbamazepine

卡马西平Rifampicin

利福平Griseofulvin

灰黄霉素Chronic

alcohol

intake

长期饮酒Smoking

吸烟ChloramphenicolSodium

valproate34氯霉素丙戊酸盐SulphonamidesPhenylbutazoneIsoniazidAmiodaroneOmeprazole磺胺类药

保泰松异烟肼胺碘酮奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂表3-4 可形成毒性代谢物的药物对乙酰氨基酚多柔比星双氯芬酸氟烷博来霉素呋喃妥英甲氧氟烷异烟肼丙戊酸普鲁卡因胺替尼酸卡马西平佐美酸氯仿呋塞米他克林35肠道菌群还介导不少中药的毒性作用。例如，苦杏仁为中医常用止咳祛痰药，过量服用有毒，但注射给药却无毒性，这种明显的给药途径依赖性毒性反应与肠道菌群相关，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦杏仁苷（苯乙醇腈-β-双糖苷）在肠道菌群的β-糖苷酶作用下生成HCN所致。肠道菌群对苦杏仁苷的代谢作用36四、排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁（一）经尿液排泄肾小球滤过：①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）38药物排出饱和：肾小球滤过率正常，但药物排出达到饱和；肾脏受损：药物血浆清除率降低；有肾毒性的药物代谢产物的产生。39尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则

相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。毒代动力学研究中关注的问题：Drug40指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。Liver2.

经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环：经肺排泄41挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。药物溶解性和稳定性药物吸收极限首过效应的饱和蛋白结合饱和药物的蓄积

代谢能力饱和代谢酶诱导或抑制等毒性代谢产物的产生药物排出饱和伴随药物毒代动力学研究直接面临的问题：吸收分布代谢排泄42第2节 药物毒代动力学的基本概念43一、药物毒代动力学定义毒物代谢动力学即毒代动力学（toxicokinetics，TK），简称毒动学。毒代动力学可简单地定义为

对外来毒性物质的动力学研究。具体说，它是研

究毒物或潜在毒性化合物体内处置（ADME）的动态变化规律，特别是要研究这些外来毒性物质体内暴露与毒性之间关系的一门新的动力学边缘学科。药物毒代动力学（drug

toxicokinetics）则是运用药代动力学（pharmaco- kinetics，PK）方法

和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展的规律性。44二、药物毒代动力学和药代动力学的比较451．药物毒代动力学和药代动力学的相互关

联分析方式和手段相同、技术可以共享或相互借鉴；药代动力学参数可以为毒代研究提供参考。2．药物毒代动力学与药代动力学又有区别剂量、动力学、参数变化：药物毒代动力学侧重点是阐明药物致毒机理以及

毒性发生和发展的动态变化规律，而药代动力学侧重点则是阐明药物产生所向往的治疗作用的机理以及药效发生、发展的动态变化规律。药物毒代动力学研究通