多发性骨髓瘤治疗新进展-张纯教授课件

多发性骨髓瘤治疗新进展协和医院血研所---张纯多发性骨髓瘤治疗新进展协和医院血研所---张纯如何治疗多发性骨髓瘤？

化疗是本病的主要治疗手段新化疗药物包括万珂（注射用硼替佐米），反应停（沙利度胺）等的使用使患者的生活质量，生存期得到明显的改善,是近年来本病疗效提高的关键因素造血干细胞移植也取得明显疗效如何治疗多发性骨髓瘤？

化疗是本病的主要治疗手段历史回顾

蛋白酶体抑制剂（万珂）免疫调节药物(雷利度胺）大剂量化疗+干细胞支持/沙利度胺/亚砷酸双膦酸盐大剂量地塞米松VAD口服马法兰和强的松MP196219841986199619992000+BarlogieBetal.NEnglJMed.1984;310:1353;BerensonJRetal.NEnglJMed.1996;334:488;AlexanianRetal.AnnInternMed.1986;105:8;BergsagelDEetal.CancerChemotherRep.1962;21:87;SalmonSEetal.CancerChemotherRep.1967;51:179;RousselotPetal.CancerRes.1999;59:1041;McElwainTJ,PowlesRL.Lancet.1983;2:822;AlexanianRetal.Cancer.1972;30:382历史回顾蛋白酶体抑制剂（万珂）大剂量化疗+干细胞支持/沙利多发性骨髓瘤的常规化疗药物I类:糖皮质激素II类:细胞毒性药物

烷化剂药物（马法兰）蒽环类抗生素（阿霉素、表阿霉素等）移植患者短程诱导治疗（糖皮质激素）大剂量化疗（烷化剂）非移植患者长期低剂量

烷化剂+糖皮质激素多发性骨髓瘤的常规化疗药物I类:糖皮质激素移植患者非移植患传统治疗的目标和策略治疗目标获得缓解，达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度治疗策略适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于获得缓解和延长缓解持续时间不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期传统治疗的目标和策略治疗目标初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究病例方案完全缓解率缓解率参考文献Rajkumar100Dex0%50%JCO2006Goldschmidt203VAD3%63%ASH2005Rifkin97DVd3%43%Cancer2006IFM90100VMCP5%52%NEJM1996Palumbo126MP7%48%Lancet2006初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究病例方案完全缓解率缓解率参考1998年国内疗效评价标准直接指标:1．血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；2．浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；3．溶骨性损害再钙化。间接指标:1．骨髓中浆细胞减少80%以上或降至＜5%；2．血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上；3．高血钙降至正常；4．血尿素氮降至正常；5．日常生活自理状况改善两级以上。既往疗效评价标准－11998年国内疗效评价标准既往疗效评价标准－17部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求；进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%；无效：未达到上述要求。既往疗效评价标准－2既往疗效评价标准－28疗效标准的进步

EBMT（欧洲血液与骨髓移植协作组）完全缓解标准符合以下全部：

1.免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失，持续6周。

2.骨髓涂片和骨髓活检浆细胞<5%。

3.溶骨性病变的数量和大小没有增加。

4.软组织浆细胞瘤消失。疗效标准的进步EBMT（欧洲血液与骨髓移植协作组）完全92010NCCN完全缓解最新标准完全缓解（CR）须符合以下全部：

▪免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，至少持续6周。

▪骨髓穿刺涂片和骨髓活检切片检查中浆细胞<5%。

▪溶骨性病变的数目和大小没有增加

▪软组织浆细胞瘤消失

2010NCCN完全缓解最新标准完全缓解（CR）须符合以10多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？旧观点：多发性骨髓瘤发展相对缓慢；多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长期生存；多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？旧观点：11新观点：在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；每次治疗都努力获得高质量的完全缓解，从而延长生存时间，提高生存质量！多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？新观点：多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？12研究表明：1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率2.高质量的缓解延长TTP（至疾病进展时间）3.缓解程度越高，DOR(缓解持续时间)越长4.缓解率越高，生存率越高获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标可能是至关重要的研究表明：获得完全缓解对于达到延长无疾病时间和延长生存的目标13如何选择治疗方案？

传统化疗方案？VAD,MP,M2…….

新药(万珂_V,沙利度胺_T)联合方案？VD,VMP,PAD,MPT,VTD…..新药联合移植？如何选择治疗方案？传统化疗方案受到挑战有关VAD方案：适用于拟进行造血干细胞移植的患者总有效率：60%左右，完全缓解率5%-10%最大疗效在12个周内出现主要副作用是骨髓抑制和继发感染传统化疗方案受到挑战有关VAD方案：有关MP方案：

万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方案有效率：50%-60%，起效慢，约9-12个月达最大疗效维持治疗不能增加疗效很难取得完全缓解（<5%）有关MP方案：

万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方新药（免疫调节药物）

沙利度胺（反应停）：沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同作用副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成雷利度胺—沙利度胺的类似物

联合地塞米松作为初治方案之一治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%

毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患者慎用新药（免疫调节药物）

沙利度胺（反应停）：新药（靶向蛋白酶体抑制剂）

硼替佐米（万珂）—多发性骨髓瘤的首选药物唯一一个被FDA批准单药治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%，完全缓解率：40%-50%起效迅速，中位起效时间1.4个月，最快起效时间0.7个月主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周围神经病变早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键

新药（靶向蛋白酶体抑制剂）

硼替佐米（万珂）—多发性骨髓瘤的

硼替佐米（万珂V）作为基础用药的疗效研究病例方案完全缓解率缓解率参考文献Pethema/gem130VMP32%80%ASH2009Pethema/gem130VTP37%81%ASH2009Pethema/gem91VM(T)P+VT59%98%ASH2009Pethema/gem87VM(T)P+VP55%99%ASH2009Hovon-65/GMMG-hd4300PAD42%83%NCCN2010VISTA336VMP35%82%ASH2009VD移植诱导II期94VD+/-DCEP52%87%ASH2007

硼替佐米（万珂V）作为基础用药的疗效研究病例方案完全缓解192010年NCCN多发性骨髓瘤推荐方案

适合移植患者的主要诱导治疗方案：硼替佐米/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类

硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类

硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类

雷利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松（DVD），推荐级别由2A变更为2B类沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类2010年NCCN多发性骨髓瘤推荐方案适合移植患202010年NCCN多发性骨髓瘤推荐方案不适合移植患者的主要诱导治疗方案：地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类

雷利度胺/低剂量地塞米松，推荐级别由2B变更为1类沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类长春新碱/多柔比星/地塞米松（VAD），推荐级别由2A变更为2B类

包括所有适于移植患者的治疗方案2010年NCCN多发性骨髓瘤推荐方案不适合移21移植自体造血干细胞移植：

年龄<65岁完全缓解率：25%-50%异基因造血干细胞移植：年龄<50岁持续缓解率：33%可能治愈标准预处理的移植相关危险高达33%副作用：感染、GVHD移植自体造血干细胞移植：新药联合移植

采用新药（万珂，沙利度胺，雷利度胺）组成的移植前诱导，可进一步提高移植后完全缓解率、生存期，联合应用具有提高疗效的作用新药联合移植多种高危因素影响多发性骨髓瘤预后

肾功能不全50%

多发性骨髓瘤预后细胞遗传学异常80%高龄，年龄大于65岁骨质破坏80%多种高危因素影响

瘤预后多种高危因素影响多发性骨髓瘤预后

肾功能不全50%

肾功能损害是多发性骨髓瘤（MM）患者常见并发症郝希山等，简明肿瘤学

2001;764.肾功能损害是多发性骨髓瘤（MM）患者常见并发症

肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制

雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用

周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004

肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限万珂能克服肾功能不全

万珂能克服肾功能不全

多发性骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病以骨骼的进行性损害为特征，是由于瘤细胞作用下，成骨作用与破骨作用失衡所致。80％MM患者存在骨痛、溶骨病变、病理性骨折或高钙血症等，骨损害为导致死亡的重要原因之一骨破坏和骨吸收释放多种细胞因子，进一步促进MM生长，肿瘤进展和骨损害形成一个恶性循环二磷酸盐和某些化疗药（包括万珂）控制骨髓瘤骨病多发性骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病二磷酸盐和某些化疗药（包括

新药物对高危细胞遗传学异常的影响

硼替佐米（万珂）VMP一线治疗：对具有t(4;14),t(14;16),del17p的患者有效VD一线治疗：对有或没有t(4;14)+/-del17患者的疗效相当

VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与t(4;14)+/-del17相关的不良预后VCD一线治疗：消除了13q-或t[4;14]的负性预后影响；有消除del17不良预后影响PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;