药品包装材料与容器的选择及相容性研究

药品包装材料与容器的选择及相容性研究

药品包装分为内部包装和外包装，也称为直接包装和二级包装。直接包装是直接接触药品的包装材料和容器,是药品不可分割的一部分,它伴随药品的生产、流通及使用的全过程。因此,必须要根据药品的特性和包装材料的材质、配方及生产工艺,选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的材料和容器。较之国外大的制药公司,我国的制药企业对包装材料与药品质量的关系普遍认识不到位,对包装材料与药品相互影响的研究重视不够,往往不依据制剂的特性要求及相容性研究结果,而选用低成本的包装材料和容器。由此造成的药品质量问题和使用的安全性问题时有发生。1玻璃的选择注射剂包括小容量注射液、大容量注射液和注射用粉针剂,通常使用安瓿瓶、西林瓶、玻璃输液瓶,塑料输液瓶(PP、PE)、多层共挤输液袋(三层、五层)等。目前工业上大规模生产的是以二氧化硅为主要成分的硅酸盐玻璃,按组成和性能,将硅酸盐玻璃分为钠钙玻璃和硼硅玻璃。钠钙玻璃为普通的日用玻璃;药用玻璃对玻璃的化学稳定性及热稳定性均有较高的要求,需在玻璃成分中加入一定量的B2O3,故称之为硼硅玻璃。硼硅玻璃又分为低硼硅玻璃、中性硼硅玻璃和高硼硅玻璃。发达国家用于包装药品的玻璃,主要是耐水1级的硼硅玻璃或中性硼硅玻璃,基本不用钠钙玻璃。我国药用玻璃以低硼硅玻璃和钠钙玻璃为主,中性硼硅玻璃仅占6.8%。低硼硅玻璃的理化性能明显高于钠钙玻璃,但与中性硼硅玻璃相比还存在差距,在药品侵蚀性不强的情况下可满足要求。钠钙玻璃的耐水性和耐化学腐蚀性相对较弱,一些偏酸或偏碱药品抽验时发现玻璃被侵蚀后产生脱片;一些pH值敏感药品、生物制剂等由于玻璃中的碱金属、铝离子等溶出,导致药品pH值升高、药液变色、出现可见异物等。塑料由树脂和添加剂组成。添加剂或助剂可以改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本等。树脂的种类包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、环状聚烯烃(COC)、聚碳酸酯(PC)等。近年来申报的注射剂产品多采用塑料包材(PP输液瓶,三层、五层共挤膜袋),由玻璃瓶变更为塑料瓶(袋)的补充申请也占据相当大的比例;但其大多仅说明购进了相应的生产线,并根据包装材料的耐热性,选择无菌保证水平较低的灭菌工艺条件,进行质量或质量对比研究,证明采用塑料包装产品的含量、pH值、杂质等符合要求。未根据制剂本身的热稳定性,选择无菌保证水平更高的灭菌工艺条件;也未对在制剂的制备工艺及贮藏条件下,其选用的包装材料中的添加物质或其降解产物,是否迁移至药品中而引发的安全性进行研究;无法判断选用包装材料的合理性及与药品具有良好的相容性。如此,影响了药品生产企业的注册质量与注册进程,同时也造成了不必要的研发资源的浪费。2通过审批和审查其与药品的安全协同性研究根据《药品管理法》,我国对药包材实行产品注册制度,其中第五十二条规定:直接接触药品的包装材料和容器,必须符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标准,并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。同时,结合我国国情,为提高直接接触药品的包装材料和容器的质量,确保药品安全有效,《药品管理法》增加了对药包材的监管条款:药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度,组织制定、审批和颁布药包材标准,标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系。在审批新药时一并审批该新药的包装材料,同时审查该包装材料与药品的安全相容性资料。具体来说,要考虑以下3个方面:必须要选择通过SFDA审批的、获得注册证的药品包装材料和容器;且其质量应符合经审批颁布的质量标准。同时,需提供包装材料与药品的相容性研究资料,供药品监督管理部门审查。另外,应根据注射剂本身的热稳定性能达到的最高无菌保证水平,选择包装材料和容器,而不是根据包装材料的耐热性确定与其相适应的灭菌工艺条件。不能因为包装材料的耐热性,降低产品本身可以达到的无菌保证水平。最后,应选择与药品相容性良好,或是未发生引发药品安全性风险的相互作用的包装材料和容器。根据不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级,注射剂(特别是注射液)属高风险级别,即与包装材料发生相互作用的可能性较大;故应进行包装材料与药品的相容性研究,证实所用包装材料和容器与药品具有良好的相容性与安全性。在评价过程中重点关注:①所用包装材料和容器是否具有药包材注册证,其质量是否符合审批颁布的质量标准,其注册证是否在批准的有效期内。②对水针剂,处方中的活性成分是否对热稳定,是否可以耐受过度杀灭的灭菌工艺,如制剂本身可以耐受过度杀灭的灭菌工艺,则应选择过度杀灭的灭菌工艺条件,同时用可以耐受过度杀灭灭菌工艺的包装材料和容器;如制剂本身不能耐受过度杀灭的灭菌工艺,则可选择残存概率的灭菌工艺,并可以选择满足残存概率灭菌工艺要求的包装材料和容器。③无论是用终端灭菌工艺还是用无菌生产工艺,均应进行注射剂产品与包装材料的相容性研究;以证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用,并导致药品有效性和稳定性发生改变,或者产生安全性风险的过程;除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外,相容性研究主要针对包装材料对药品的影响进行。3通过使用包装材料进行的稳定性试验药品与包装材料的相容性研究,应在药品研发初期或是包装材料的选择阶段开始进行,并贯穿于药品研发的整个过程。首先,通过材料的配方及工艺信息,分析判断材料是否符合安全性要求。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。其结果判断可参照美国药典(USP)方法。欧洲药典(EP)收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂,包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法。药品生产企业应根据对材料配方中成分毒性的认知,决定是否选择使用该包装材料。然后,通过初步的稳定性试验,选择包装材料,包括包装材料对药品稳定性的影响,以及包装材料对制剂中活性成分与功能性辅料的吸附等。再者,经加速试验和长期稳定性试验,确认包装材料可以确保药品质量稳定,并与药品的相容性良好,或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。上市后,如需变更包装,则应评估包装材料的变更对药品质量可能产生的影响,并根据此变更对药品质量可能产生的影响的程度,设计相关的试验进行研究,特别是应进行变更后包装材料与药品的相容性研究;通过相容性研究证明,药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量的变化及安全性风险。相容性研究通常由如下6个方面组成:①确定直接接触药品的包装组件,特别是关键包装组件;②了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程;③分别对包装组件所用的不同材料进行提取研究,获得材料相关的组成及工艺信息;④进行制剂与包装材料的相互作用研究,包括迁移试验和吸附试验,获得包装系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息;⑤对可提取物是否超过分析评价阈值(analyticalevaluationthreshold,AET,当一个特定的可提取物/浸出物水平达到或超过这个值时,需对此可提取物/浸出物进行分析,并应将其报告给相关部门进行毒性评估)及制剂中的浸出物进行安全性评估;⑥对药品与所用包装材料的相容性进行总结,得出包装系统是否适用于药品的结论。药品与包装材料相容性研究的内容主要包括3个方面:提取研究、相互作用研究(包括迁移试验和吸附试验)和安全性研究。3.1相关材料的提取提取研究是指用适宜的溶剂,在较剧烈的条件下,对包装组件材料进行的提取试验研究。目的是通过提取试验研究发现并量化潜在的浸出物,并由提取试验研究中获得的可提取物种类和水平信息,及其发现和量化的这些化合物建立灵敏的、专属的分析方法,以指导后续的浸出物研究(迁移试验)。提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质,重点考虑pH、极性及离子强度等。提取条件一般参考制剂的工艺条件,特别是灭菌工艺条件,通过适当提高加热温度和延长加热时间的方式,尽可能多地提取出包装材料中的可提取物;但应注意提取条件不能太过剧烈,以避免可提取物完全不能反映浸出物的情况;同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比(根据临床用法用量设计),即材料的表面积(或重量)与溶剂的体积比。分析测试方法通常用气相色谱-质谱(GC-MS)、高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)、离子色谱(IC)、电感耦合等离子体发射光谱(ICP)、原子吸收光谱(AAS)法等。一般根据包装的安全性要求计算AET,选择可达到其能灵敏检出的分析方法;并进行简单的方法验证,包括灵敏度和专属性等。3.2生物活性成分或功能性辅料吸附活性的测定相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质;吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况,如脂溶性药物、抑菌剂可被塑料吸附等。通过加速或长期稳定性试验(注意制剂应与包装材料充分接触)增加相应的检测目标化合物,获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据。3.2.1真实制剂实验通常,提取研究中用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近,因其并不是制剂的实际处方,且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性,使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同,即提取研究获得的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物不一致。另外,包装材料中某些组分虽然可在提取研究中获得,而在迁移试验及稳定性试验中,其并不会迁移至制剂中;但其可提取物可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应,这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此,在进行提取研究的基础上,仍应采用真实制剂进行迁移试验。应对浸出物的测定方法进行方法学验证,包括专属性、灵敏度(检测限、定量限)、线性及范围、重复性等;以证实其方法能灵敏、准确、稳定地检出制剂中的浸出物。如果浸出物与可提取物的种类不一致,则应针对浸出物的实际情况,建立新的分析测试方法,并对新建方法进行充分的方法学验证,以确保所建方法可灵敏、准确、稳定地检出制剂中相关的浸出物。如果包装材料由不同的材料分层组成(三层、五层共挤膜袋),则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性,还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性;同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。3.2.2稳定性试验研究吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料,进而导致的制剂质量改变所进行的研究。通常,吸附试验可通过制剂的稳定性试验监测相应的质量指标进行。例如,活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。必要时可设对照组,选择通常认为不会发生吸附的包装材料(如玻璃等)作对照,进行平行试验。3.3评估浸出物是否存在安全性风险根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息,分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量,进行必要的化合物归属或结构鉴定,并根据其结构类型,归属浸出物的毒性风险级别;通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料,换算成人每日允许最大暴露量(permitteddailyexposure,PDE);评估浸出物是否存在安全性风险,即根据测定的浸出物水平,计算每日暴露量与毒理学评估中得到的PDE进行比较,做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料,则可对相应的浸出物进行安全性研究,得到毒性数据,并换算成人PDE,评估浸出物水平是否存在安全性风险,做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值(safetyconcernthreshold,SCT)1.5μg·d-1,限定阈值(qualificationthreshold,QT)50μg·d-1,评估浸出物是否存在安全性风险,做出包装系统是否与药品具有相容性的结论。以上SCT和QT仅供参考,药品研发及生产企业有责任提供包材相容性研究安全性评估的毒理学依据。4与制剂的致突变性研究药品与包装材料和容器的相互作用可能在包装选择研究阶段即可发现,有些则在稳定性研究中方才显现。选择直接接触注射剂的包装材料和容器,一方面必须要满足制剂的特性及无菌保证水平要求;另一方面应与制剂具有良好的相容性,即