FDA生物制剂指导原则翻译版

..公共健康服务法案还要求申请351（k）应包含鉴于从动物研究中获取的资料能顾说明生物相像性的信息，除非FDA确立这些动物研究在申请351（k）时是没有必需的。动物毒性研究就科学的角度而言，鉴于试验药品宽泛的构造特色和功能特色，当其安全性不确立，且在张开临床试验前需要说明其安全性时，动物毒性数据就是特别合用的。假如没有哪一种动物可以供给蛋白质品的药理学有关数据（比方，蛋白制品的生物学活性不可以在任何动物身上模拟出人类的反响），那么动物毒性研究平常就变得没合用。但是，从药理学无反响的物种（包含啮齿动物）身上获取的动物数据可能支持那些从未在人体上做过试验的药物张开临床试验，比方可比性PK和浑身耐受性研究。有关论述物种有关性的详尽讨论，请参阅ICHS6指导原则的附录ICHS6（R1）—生物技术制药的临床前安全讨论中的标准。动物毒性研究的范围和程度取决于参比药品、试验药品以及二者之间相像性或差异性程度的有效信息。假如动物毒性研究不是必需的，那么其余的体外检测比较（适合的话使用人细胞或组织）可能就是必需的。正如第IX部分所进一步描绘的，FDA激励申办者在开发初期与该机构就生物相像开发计划进行讨论，包含确立不实行动物毒性研究或确立此类研究范围和程度适合的科学依照。当实行动物研究时，进行试验药品和参比药品可比性毒性研究是很合用的（比方可比性桥接毒性研究）。在进行该研究时，剂量、疗程、连续时间和试验动物的选择应当供给两个产品间存心义的毒性比较。当对试验药品和参比药品比较的结果进行解说时，可以充分认识这些动物研究的限制性是很重要的。申办者或许能为只进行试验药品的毒理学研究而不进行比较性毒理学研究供给科学的依照。有关动物毒理学研究设计的详尽讨论，拜见ICHS6/S6（R1）。一般状况下,假如试验药品和参比药品经过宽泛的构造和功能研究及动物毒性研究已被证明拥有高度的相像性，那么非临床安全性药理学、生殖生育毒性和致癌性研究就不是必需的。假如鉴于参比药品的临床使用存在一些安全问题，那么试验药品额外的所有或许部分动物研究就是必需的。2.动物PK和PD丈量的在某些状况下，使用PK和PD丈量方法比较试验药品和参比药品的单剂量动物研究可能是支持生物相像性的整体凭证。详尽来讲，鉴于试验药品和参比药品的PK和PD方面，申办者使用动物研究结果来支持二者的相像性程度。在适合状况下，PK和PD丈量也可以归入到一个单调的动物毒性研究中。动物PK和PD评估其实不可否认人PK和PD研究的需要。3.动物免疫原性研究动物的免疫原性评估一般其实不可以展望人体对于蛋白产品的暗藏免疫反响。但是，当试验药品和参比药品生产工艺上的差异（如杂质或赋形剂）可能致使免疫原性的差异，那么动物身上抗蛋白抗体反响的丈量可能供给受试者安全性有关的合用信息。其余，比方，.下载可编写...小鼠近交系上免疫反响方面的显然性差异可能表示试验药品和参比药品在某一或多个产品属性上是有差其余，而这种差异不可以经过其余分析方法获取。假如可用的话，这种信息在临床免疫原性评估的设计中是特别有价值的。D.临床研究—一般注意事项生物制品的申办者必然在其提交给FDA的资猜中表示“生物制品和参比产品在安全性、纯度和功能方面没有临床意义上的差异”。一般状况下，如公共卫生服务法案所说明的，申请351（K）的临床项目必然包含一个或多个临床研究（包含免疫原性和PK/PD的评估）。该临床研究能在参比产品所受权的适合的使用条件下充分证明生物制品的安全性、纯度和功能。这也是生物制品获取审批上市所需要的。对生物制品和参比药品的构造和功能特色以及可能的动物实验研究结束后，临床试验的范围和规模将取决于这两种产品的生物相像性中的不确立程度。对于参比产品安全风险的频数和严重程度以及其余安全性和有效性的考量可能也会影响临床方案的设计。减少这种临床试验的数量或许减小临床试验的范围（比方人PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性）应当由申办者证明其科学合理性。人体药理学数据生物制品和参照药品之间的PK和PD比较性研究是支持二者拥有生物相像性的基本因素。平常，PK和PD研究（此中有一个有关的PD丈量）是建立生物相像性的研究，除非申办者可以科学的证明此中一个元素不是必需的。蛋白质产品的PK和PD方面不可以充分的从功能测定法和/或动物研究中独自展望获取。因此，可比性人PK研究和可比性人PD研究都是需要的（假如临床有关的PD丈量是可行的），除非申办者可以供给某一研究非必需的科学依照。其余，人PK研究，证明生物制品与参比药品拥有相像裸露（如随时间变化的血药浓度），可以供给生物相像性的数据支持。比方，当裸露与临床的安全性和有效性相关，那么人PK研究就显得特别重要。人PD研究可以论述对临床上有关的PD丈量或与有效性或特定安全性有关丈量（除独自评估的免疫原性以外）产生相像的影响，也能供给确立生物相像性的鼎力支持。申办者应在考虑受试集体和参数的有关性、参比药品获取审批上市的受试集体和参数以及参比药品PK、PD个体间和个体内的变异性这些最新信息的前提下，供给选择人PK、PD研究受试集体（如患者仍是健康人群）的科学依照。比方，在可能的范围内，FDA建议申办者选择（1）与临床试验结果（如作用系统的机理门路或与有效性或安全性有关的疾病进展状况）有关的PD丈量；（2）在保证必然精准度的前提下，给药后足够长的时间后可以进行评估的PD丈量；（3）对检测试验药品与参比药品之间的临床差异拥有敏捷度的PD丈量。申办者应在申请论述生物相像性的研究中开初定义PD和PK参数的标准而且供给科学的解说。建立相像的人PK和PD有助于论述生物相像性，并可认为随后的临床试验所选择的针对性的方法供给科学依照。试验药品和参比药品对与临床上安全性和有效性有关的PD丈量拥有相像的影响，这一证明将为临床上安全性和有效性研究所选择的针对性的方法供给进一步的支持。在某种状况下，人PK和PD数据可以供给足够的临床数据来支持生物相像性的论述。VII.D.3部分（临床安全性和有效性数据）列出了一些因素，这些因素可以影响支持临床项目中选择性针对性方法的PK和PD研究的能力，也将有助于生物相像性的论述。这.下载可编写...些因素还包含人PK和PD研究可否已经使用（1）临床上有关的PK和PD参数（可以讨论不一样样活动地区的多个PD丈量更有价值）；（2）最能敏捷的检测出PK和PD不一样样的受试集体，剂量和给药门路；（3）敏感的有关测定方法。临床免疫原性评估临床免疫原性评估的目的是为了评估试验药品与参比药品在人体免疫应答方面的发病率和严重程度中的暗藏差异。免疫反响可能会经过改变PK，惹起过敏性反响或许促使中和试验药品及对应内源性蛋白的中和抗体的发展来影响试验药品的安全性和有效性。因此，试验药品和参比药品在免疫反响方面没有临床意义上的差异，这一建立是论述生物相像性的一个要点因素。试验药品的构造、功能和动物上的试验数据在展望人体上的免疫原性上平常是不充分的。因此，最少要张开一个对于试验药品和参比药品在免疫原性方面比较的临床试验。临床免疫原性项目的范围和时间(上市前检测VS上市前和上市后检测)将取决于一系列因素，包含试验药品和参比药品之间相像性分析的程度，参比药品免疫反响的发生率和临床上的结果。比方，假如临床结果是严重的（比方当参比药品是可以治疗拥有要点生物功能的内源性蛋白的对应物或许是可以惹起过敏反响），那即可能需要更宽泛的免疫原性评估。假如参比药品的免疫反响是很稀有的，那么以下两个临床研究就足够来评估免疫原性了。（1）上市前研究来检测两个产品在免疫反响上的主要差异（2）上市后研究来检测二者在免疫原性的细微差异。免疫原性研究的整体设计将考虑免疫反响结果的严重程度和免疫反响的发生率双方面。FDA建议使用比较平行设计（即头仇家研究）来评估二者在免疫原性风险中暗藏差异，并为此后适合的药品标签做支持。正如在VII.D.4部分所讨论的，平常最重要的是论述试验药品的免疫原性未增添，因此，单侧试验设计已经足够来比较试验药品和参比药品的临床免疫原性。在研究开始前，应当与FDA即可接受的免疫反响发生率的差异和其余免疫反响参数的差异进行讨论。在未察看来临床后遗症时，可能对试验药品和参比药品免疫反响的差异很关注，可能有必需做进一步评估来确立试验药品和参比药品之间是有临床意义的差其余。选择用于比较免疫原性的受试集体应当有充分的凭证而且获取机构（FDA）的同意。如果申办者追求将一个适应症上免疫原性的发现推测到另一个适应症上，那么应试虑使用检测免疫反响差异最敏感的研究集体和治疗方案。大部分状况下，这种集体和方案是参比药品最可能发生不良结果的免疫反响的受试者和方案（比方，自己免疫疾病患者比恶性肿瘤患者更简单发生免疫反响）。在选择临床免疫原性终点或许与免疫反响（因治疗性蛋白产品所惹起的，如抗体形成和细胞因子水平）有关的PD丈量时，应试虑使用参比药品时所出现的免疫原性问题。申办者应前瞻性的为暗藏免疫反响的每各样类定义临床免疫原性标准（如显然临床事件的定义），假如可行的话，使用已建立的标准，并在研究开始前从FDA获取使用这些标准的同意。随访期应依照以下几个方面确立：（1）免疫反响产生的时间过程（如中和抗体的产生，细胞介导的免疫反响）和预期的临床后遗症（由参比药品的经验获取）；（2）免疫反响.下载可编写...消逝的时间过程和跟着治疗停止的临床后遗症；（3）服用药品的时间长度。比方，长久服药的最短随访期应当为一年，除非申办者可以证明更短的随访期是合理的。从科学的角度来看，以下内容将在临床免疫原性研究中进行评估：联合抗体：效价，特异性，有关的同型散布，产生、连续存在和消逝的时间过程，陪伴的临床后遗症中和抗体：以上所述都包含，还包含对所有有关功能的中和能力（如，汲取和催化活性，中和改换酶疗法）申办者应发展能敏捷检测免疫反响的测定，即即是在流通药品（试验药品和参比药品）存在的状况下。应当尽可能的在相同的测定方法下使用同一患者的血清进行试验药品和参比药品的评估。FDA建议在开发初期就应当对试验药品和参比药品的免疫原性测定进行开发和考证。申办者应当在启动任何临床免疫原性研究前咨就试验测定的充分性咨询FDA。3.临床安全性和有效性数据作为一个科学的问题，假如两个药品鉴于构造、功能特色、动物实验、人PK和PD数据和临床免疫原性评估，在生物相像性方面还有某些不确立性，那么就有必需供给可比性的安全的、有效的数据来支持生物相像性的论述。假如申办者认为对于临床安全性和有效性的部分或所有比较式没有必需的，那么他可能会供给科学的依照。下边列举了一些可能会影响所需要的可比性临床安全性和有效性数据种类和程度的因素。参比药品的性质和复杂性，构造和功能特色的宽泛性，可比性构造、功能和非临床试验的发现和限制，包含已察看到差其余程度。构造、功能、非临床药理和毒理方面的差异展望临床结果差其余程度，以及认识参比药品作用系统和疾病病理的程度。人PK或PD展望临床构造的程度（如与临床上有效性有关的PD测定）4.参比药品的临床经验程度和它的治疗种类（包含安全性细风险/利润方面，如可否存在较低的偏离目标不良事件的潜力），以及安全性和有效性适合的要点和生物标记物（如可行的已建立的敏感的临床终点）5.试验药品的临床经验程度申办者应为怎样整合这些因素供给科学的依照，以确立可否需要临床试验，进行何种临床试验以及供给必需临床试验的设计。比方，假如需要可比性临床试验（使用等效性或非劣效性设计），那么这些因素也与确立等效性或非劣效性界限有关。其余，对参比药品及同类产品详尽安全性或有效性的关注可能需要更多可比性临床安全性和有效性的数据。其余，假如参比药品的上市时间久，且市场上用药相对安全，同时在市场上有多家参比药品且在临床安全性和有效性方面没有显然的差异，那么这将是选择针对性方法进入临床试验项目的基础。临床研究设计问题临床研究的设计应使得它们可以表示与参比药品比较，试验药品既不增添也不降低活性。活性降低平常会阻拦试验药品的审批。活性增添可能会惹起更多不良反响，或许表示试.下载可编写...验药品应被作为拥有更好疗效的完满不一样样的药品，在这种状况下，适合的申请路径应当是公共健康服务法案的第352（a）部分。临床研究在零假定是以下状况下应采纳两侧查验：（1）试验药品不如参比药品（2）鉴于开初指定的等效性界限，试验药品优于参比药品。这种研究是实现这个目标最直接的研究设计。界限的选择应当是科学合理的，并且能足以检测出试验药品和参比药品在有效性和安全性方面对床意义上的差异。申办者应使用参比药品的临床知识及其治疗分类来建立一个适合的等效性界限。只管界限的上限（优于）和下限（劣于）平常是相同的，但在某些状况下，不一样样的上限和下限可能是更适合的。在某些状况下，单侧查验，也就是非劣效设计，对于比较安全性和有效性可能是更适合和有益的。与等效性（两侧）设计比较，非劣效设计需要的样本量更少。比方，参比药品使用的剂量高于标签上的介绍剂量，假如已经确立不会造成安全问题，那么单侧查验对于某些蛋白产品（这些产品的药效在必然程度上可以饱和靶点并在最高或凑近最高水平的临床见效上使用）的疗效比较就足够了。因为证明试验药品与参比药品比较，在安全性和免疫原性方面没有担当更多风险，平常也是特别重要的，因此在清楚知道较低的免疫原性和其余不良事件对蛋白产品的有效性没有影响的前提下，单侧查验对于临床研究中评估免疫原性或其余安全终点也是足够的。非劣效性界限也应当有必然的科学依照并开初制定。FDA建议申办者应付所提出的临床试验的规模和周期供给科学依照，目的在于：（1）试验药品和参比药品足够的裸露（2）有关安全信号的检测（包含免疫原性应答），除稀有事件或要求长时间裸露（3）二者在安全性和有效性方面对床意义上差其余检测。临床试验的规模也受特定的治疗见效、参比产品见效的大小以及生病人群多少的影响。FDA建议申办者应试虑使用集体药代动力学（PPK）来解说所察看到的安全性和有效性方面的差异，这种差异因为PK的可变性可能会发生。《集体药代动力学技术指导原则》详细论述了PPK方法，并波及患者少量血样的收集。PPK方法是定量测定协变量对PK和PD（在某些状况下包含）影响的一种有效方法。申办者应参照《集体药代动力学技术指导原则》，特别是在波及PPK研究设计的讨论时，进而保证研究结果的有效性。FDA建议申办者应使用临床上有关的，且能敏捷检测出试验药品和参比药品在安全性和有效性方面有临床意义差其余终点和研究人群。申办者可以使用不一样样于参比药品临床试验中使用的终点，假如可以证明这些终点是科学合理。比方，某些终点（如PD检测）比临床终点更敏捷，因此可以获取有关治疗见效（如在抗凝血比较中，国际标准化比值（INR）比脑出血或中风的发生率更敏捷）更精准的比较。自然也会出现这样的状况，多个PD测试会加强研究的敏捷度。终点的充分性还取决于PD测试与临床结果的有关程度、构造和功能数据支持生物相像性的程度、作用系统的认识程度、受影响结果的性质或严重性（风险差异）。在为可比性安全和有效性研究选择研究对象时，申办者应试虑全面，比方，所选择研究人群的特色可否与相同适应症的参比药品所受权的研究人群的特色一致，患者可否有不一样样的归并症和疾病状态，以及可否接受不一样样的归并用药。一般状况下，为了支持在单侧或两侧可比性试验中解说非劣效性发现的要点假定，选择近似的研究人群是必不可以少的。对于人PK和PD研究，FDA建议对半衰期短（如少于5天）、免疫原性发生率低的试验药品.下载可编写...使用交叉试验设计。对于半衰期长（如多于5天）的产品，平常选择平行试验设计。另外，申办者应当为研究对象（如健康志愿者仍是病人）、研究剂量（如单剂量仍是多剂量）、给药方式和样本量的选择供给科学依照。FDA建议申办者应当考虑改变PD测试或生物标记物所需要的时间以及由剂量或PD惹起非线性PK的可能性。FDA还建议在设计人PK或PD临床试验时考虑建模和模拟的作用。当有确立的量效关系或系统性裸露-反响关系时，可比性裸露-反响数据可认为临床安全性、有效性研究的选择性针对性方法供给支持。假如可能的话，为试验药品的研究选择量效曲线上最陡部分的剂量是特别重要的，因为假如研究剂量在或许凑近量效曲线的平展地区，那么即便药物有完满不一样样的功能也会显示出相像性。申办者应试虑临床试验设计和结果的限制性。正如所指出的，当给药剂量处在量效曲线的平展地区，那么临床试验在检测两产品PD差异时就不敏捷了。