高级食品微生物学- 课件 第二章 益生菌生理功能

目录CONTENTS1/34益生菌与高胆固醇血症益生菌与糖尿病、肥胖益生菌与免疫益生菌与胃肠道健康益生菌与衰老益生菌与高血压病2/23益生菌生理功能（1）通过调节宿主肠道内的菌群微生态环境，从而调节宿主的身体状态；（2）通过改善宿主上皮细胞的屏障功能，利用竞争性黏附等机制抑制病原微生物的定植与繁殖；（3）通过调节免疫应答、利用菌体生长代谢出的肽聚糖活化机体内部免疫细胞等作用对机体产生有益影响。益生菌如何发挥生理功能？3/23益生菌生理功能益生菌与胃肠道健康的关系致力于肠道健康课题的科学委员会制定的五条关于肠道健康的主要标准：（1）食物消化和吸收正常（2）胃肠道无疾患（3）肠道微生态正常稳定（4）正常的免疫功能（5）健康状态4/23益生菌生理功能益生菌与胃肠道健康的关系健康人的胃肠道内栖居着数量庞大、种类繁多的微生物，这些微生物统称为肠道菌群。肠道菌群按一定的比例组合，各细菌间互相制约、互相依存，受饮食、生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响而变动，在质和量上形成一种生态平衡。处于理想状态的动物是在消化道内有特定量的有益微生物，以维持消化道内的平衡和养分的消化吸收；但是在生理和环境应激时，则会造成消化道内微生物区系紊乱，病原菌大量繁殖，出现临床病态。因而益生菌在维持肠道菌群平衡乃至胃肠道健康中起着决定性的作用。胃肠道结构5/23益生菌生理功能1.1生理功能——治疗及缓解腹泻急性腹泻是儿童最常见的疾病，可分为侵袭性细菌性感染性腹泻和非侵袭性细菌性感染性腹泻。儿童时期肠道免疫功能不健全，肠道菌群处于生理性演替过程，其肠道定植能力等生理功能也处于相对不稳定状态。年龄越小，肠道微生态平衡越脆弱，更易受到各种因素，如病毒、细菌、食物毒素、药物作用、变态反应、全身性疾病等的影响。腹泻时肠道菌群紊乱，以双歧杆菌为主的益生菌数量明显减少，易使病原菌侵袭和定植，从而导致腹泻；而腹泻又加重了肠道菌群紊乱。6/23益生菌生理功能益生菌可通过很多途径发挥缓解和缩短急性肠炎的益生作用，例如，发酵牛乳产品、益生菌口服液、益生菌胶囊和脱脂乳粉。补充有益活菌制剂对小儿腹泻有较好的治疗作用。给药后，补充了人体肠道正常生理性细菌，并在肠道内定植、增殖，形成一层有保护作用的生物屏障；肠道微生态菌群发酵糖产生乙酸和乳酸，同时能产生一些抗菌活性物质，形成有广泛抗菌作用的化学屏障；同时，双歧杆菌等刺激机体免疫系统，产生免疫球蛋白A(IgA)等免疫活性物质，形成免疫屏障。益生菌也能够有效抑制或者缓解成人和儿童的感染性腹泻。益生菌对于儿童来说特别重要，主要是因为益生菌能够使儿童的免疫体系更加完善，使肠道微生物中的益生菌增多，并且降低致病菌的种类和数量。急性腹泻1.1生理功能——治疗及缓解腹泻7/23益生菌生理功能20世纪50年代以来，随着抗生素的广泛应用，抗生素相关性腹泻(AAD)也逐渐被临床医生所重视。AAD是一种服用抗生素引起的常见的综合征，尤其是广谱的抗生素，例如氨苄西林、阿莫西林、头孢和克林霉素。微生态制剂可有效地治疗和预防AAD。微生态制剂可用于广谱抗生素所致的危重病患者中存在的肠道菌群失调。同时,应用抗生素和微生态制剂是否会影响活菌制剂的功效，以及活菌制剂中是否会有耐药因子传递给机体中其他细菌造成耐药因子扩散，是微生态制剂对抗生素耐受性的两个关键问题，如双歧杆菌三联活菌散、枯草杆菌二联活菌颗粒不宜与常用抗菌药物配伍;地衣芽孢杆菌活菌胶囊可与庆大霉素、头孢噻肟配伍，不宜与环丙沙星、氧氟沙星、吠喃妥因、四环素配伍。对AAD有抑制作用的益生菌包括乳杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、粪肠球菌和酵母菌等。医院中的病人服用抗生素后有3%~29%的病人会引起腹泻；而艰难梭菌（Clostridiumdifficile）则是引起这些腹泻的主要致病菌。艰难梭菌引起的腹泻症状包括从温和性腹泻到急性腹泻、中毒性巨结肠炎，甚至能够引起死亡。益生菌分泌的蛋白类物质能够抑制艰难梭菌的毒素发生作用，益生菌和药物配合使用的效果要比单纯使用益生菌治疗艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）更加明显。抗生素相关性腹泻(AAD)1.1生理功能——治疗及缓解腹泻8/23益生菌生理功能1.2生理功能——缓解乳糖不耐受乳糖消化不良主要是体内缺乏乳糖酶（β-半乳糖苷酶）导致的。人体存在β-半乳糖苷酶，乳糖被β-半乳糖苷酶水解成单体，进入血液前被肠道上皮细胞吸收。但是有的人在遗传上或后天缺少β-半乳糖苷酶，不能消化的乳糖被肠道细菌合成短链脂肪酸和气体（氢气、二氧化碳、甲烷），它们会造成身体不适，导致腹泻。根据发生的原因，可将乳糖不耐受分为三类：先天性乳糖不耐受、原发性乳糖不耐受（又称成人型乳糖酶缺乏）、继发性乳糖不耐受。9/23益生菌生理功能根据发生的原因，可将乳糖不耐受分为三类：先天性乳糖不耐受、原发性乳糖不耐受（又称成人型乳糖酶缺乏）、继发性乳糖不耐受。各型的主要表现如下：①先天性乳糖不耐受，是一种常染色体隐性遗传疾病，婴儿在出生时，其乳糖酶活性低下或缺乏，最终导致肠胃功能严重失调，该类型较为少见；②原发性乳糖不耐受是最常见的一种，随着年龄增长，绝大多数人的乳糖酶活力逐渐降低，直至成年期时，其酶活力几乎完全消失，从而引发机体发生该病症；③继发性乳糖不耐受是由于小肠上皮细胞破损、小肠黏膜疾病或某些全身性疾病导致暂时性乳糖酶活性低下，从而引起机体发生该病症,而此类变化则具有可逆性，随着病因的消除，乳糖酶活性恢复正常，不耐受症也随之治愈。1.2生理功能——缓解乳糖不耐受10/23益生菌生理功能肠道内有众多细菌，特别是乳酸菌能产生乳糖酶，补充人体的不足，缓解乳糖不耐症的症候群。一些乳酸菌具有发酵乳糖的能力，例如乳杆菌属、双歧杆菌属和链球菌属，可缓解乳糖不耐受症状，并且它们通常被添加到乳制品中来发酵其中的乳糖。因而服用乳酸菌发酵制得的酸奶用来改善乳糖不耐受症状已被广泛认可。其机制概括为三个方面：①活菌所含有的β-半乳糖苷酶对乳糖有消化作用②延缓胃排空速率，减慢肠转运时间③改善肠道代谢内环境和平衡1.2生理功能——缓解乳糖不耐受11/23益生菌生理功能1.3生理功能——缓解肠道易激综合征（IBS）肠道易激综合征（IBS）是一种功能性肠道失调，有腹痛或不适，胃肠胀气，伴随便秘或腹泻症状，而肠道结构正常。目前普遍认为IBS由社会心理学因素、肠动力失调、肠道功能脆弱、神经递质失衡和感染引起。目前还没有根治IBS的方法，一般采取对症和支持治疗，但常常达不到满意的效果。IBS生理学常见的病理包括小肠细菌的增殖、肠道能动性的改变、内脏敏感和食品发酵不适产生过多的氧。当患者的肠微生物菌群发生改变时，肠道感染机会增加。因此，益生菌可能是改善症状的有效方法之一。12/23益生菌生理功能益生菌缓解IBS，首先是通过产生细菌素和短链脂肪酸（SCFA）来保持一个健康的肠道菌落状态，通过竞争抑制病原菌的黏附，达到改善肠道障碍功能的目的；其次,益生菌可以诱导肠上皮细胞表达黏蛋白，抑制致病菌黏附和向肠黏膜内移位，避免肠道免疫细胞激活和炎性因子释放，抑制炎症发展。因此，益生菌治疗IBS的机制包括调节肠道菌群、增强黏膜屏障、调节免疫而发挥抗炎作用。这几种机制之间也相互联系、相互影响、互为因果。可能是益生菌调节了肠道的免疫功能后，改变了肠道的微生态环境，进而影响到了肠道菌群的生长增殖，调整各菌群之间的比例。也可能是益生菌调整了肠道菌群间的比例后，进而调节免疫系统，产生抗炎和增强黏膜屏障。1.3生理功能——缓解肠道易激综合征（IBS）13/23益生菌生理功能炎症性肠炎是一种病因未知的，以肠道免疫功能紊乱为主的非特异性炎症肠炎，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。炎症性肠病的炎症过程是对各种刺激，如感染或组织损伤的生理反应，一些疾病中致炎因子的持续激活和免疫系统的不耐受可能会导致慢性炎症。IBD病理表现包括肠道黏膜的发炎、腐蚀和溃烂，症状包括腹痛、腹泻和直肠出血等，影响世界总人口的3%~15%，其发病机制目前还不清楚，可能包含过敏、免疫紊乱和遗传倾向等原因。采用传统和分子生物技术研究炎症性肠病患者的肠道菌群组成，发现肠道有益菌（如双歧杆菌属和乳杆菌属）的细菌数量减少，而其他菌（如拟杆菌属和大肠埃希氏菌属的细菌）数量增加，这种生态失调引起肠道中有益菌和有害菌的失衡，从而导致炎症的发生。1.3生理功能——缓解肠道易激综合征（IBS）14/23益生菌生理功能1.4生理功能——缓解炎症性肠炎（IBD）目前，尽管IBD尚无已知药物可治愈，但益生菌的免疫调节作用可以增加对IBD的治疗效果，通过减少肠道抗原、平衡肠道菌群来维持肠道屏障的作用，减少免疫应答介质的分泌，减轻IBD的症状，甚至可以长期缓解其症状。①抑制病原菌的增长和分泌杀菌成分，并通过形成SCFA来降低细胞腔内的pH。益生菌及其代谢产物（如SCFA及细菌素）可以杀死或抑制致病菌的生长繁殖，同时,益生菌还可以抑制致病菌毒素的产生，减少病原菌对肠道的破坏，维持肠道正常菌群平衡和肠道屏障功能，从而预防和缓解IBD。②益生菌还能下调UC患者炎症肠段组织中促炎性细胞因子的表达。TNF-a是与UC发病关系最密切的促炎因子，监测TNF-a的水平对UC的诊断、分析、判定病变活动情况及严重程度有重要意义。而核转录因子-kB（NF-kB）、IL等可引起炎症反应，最终导致肠黏膜损伤。在UC患者中发现，微生物菌群的组成发生了较大的变化，促炎反应的细菌（如肠杆菌、脆弱拟杆菌等）增加，而起保护作用的细菌（如乳杆菌和双歧杆菌）减少。用益生菌进行治疗，通过肠上皮细胞的相互作用，可以减轻IBD的症状。③益生菌也能减少细菌易位，降低结肠的肠黏膜渗透性；④益生菌的代谢产物能抑制结肠细胞和巨噬细胞的NF-kB和蛋白酶体的活化；⑤摄食益生菌还可以增强调节性T细胞的活性来增强机体的免疫机能，预防和缓解肠道炎症。15/23益生菌生理功能1.5生理功能——辅助预防结肠癌结肠癌又称大肠癌，是指发生在人和动物大肠部位的恶性肿瘤，是威胁人类健康的主要癌症之一。结直肠癌是一个全球性的问题。我国结直肠癌发病率高居第二，仅次于肺癌。目前，结直肠癌的治疗主要以外科手术、化学治疗和放射治疗为主，然而其副作用较大，往往给患者带来巨大的痛苦。16/23益生菌生理功能在大多数结肠癌患者中，通过用益生菌来抵抗癌症已呈现出良好的治疗效果。①一些肠道菌群（部分拟杆菌和梭菌）是结肠癌的病原菌，可以从食物中产生致癌的物质,而其他一些菌体（乳杆菌和双歧杆菌）可抑制腐败肠道菌群，具有保护肠道的功效。②益生菌可使与结肠癌有关的酶（如7a-羟化酶、6-葡萄糖苷酸酶、硝基还原酶等）的活性显著降低，从而降低肿瘤发生的危险性。③此外，双歧杆菌和乳酸杆菌还能分泌某些降解致癌物质（如N-亚硝胺）的酶，预防化学致癌物引起的肿瘤发生；而乳酸菌及其代谢产物能通过活化免疫功能，抑制癌细胞的生长增殖。1.5生理功能——辅助预防结肠癌17/23益生菌生理功能1.6生理功能——辅助治疗幽门螺杆菌（Hp）感染幽门螺杆菌感染是慢性胃炎、消化道溃疡及胃癌的主要病因。目前，治疗Hp引起的疾病，主要是利用三联法，即用质子泵抑制剂（PPI）和两种抗生素联用或是铋盐结合两种抗生素的策略治疗，主要抗生素药物是阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑等。此种治疗策略能够很好地治疗Hp引起的疾病，然而，抗生素的治疗方案也存在许多问题，如抗生素会引起胃肠道微生态环境紊乱，出现腹胀、腹泻及便秘等一系列消化道病症，甚至发生更为严重的不良反应，如抗生素相关性肠炎、耐药性菌株的出现，导致治疗反复性。益生菌制剂不仅能提高Hp根除率，亦可改善胃肠道微生态环境，减少抗生素相关不良反应，从而提髙患者对Hp根除治疗的依从性。益生菌抑制幽门螺杆菌感染的可能机制18/23益生菌生理功能1.7生理功能——益生菌的其他应用①改善便秘：早期的研究发现，饮用酸奶可明显改善便秘,乳酸菌是调节小肠运动进而改善便秘的主要因素。益生菌在肠道内增殖，使粪便中的水分含量增加，以及益生菌的代谢产物乳酸、乙酸等有机酸刺激肠道，使肠道蠕动加快，缩短结肠传输时间，促进食物残渣快速通过结肠，具有很好的治疗和缓解便秘的功能。②坏死性小肠结肠炎：坏死性小肠结肠炎（NEC）是ICU中新生儿最常见的急腹症。新生儿肠道正常菌群定植是一个复杂过程，是营养因素、免疫因素和环境因素综合作用的结果，分娩方式、喂养方式、抗生素应用以及出生后生活环境等因素都可影响新生儿肠道细菌定植。早产儿、低出生体重儿及处于重症监护的新生儿肠道内菌群定植延迟，肠道内细菌种类缺乏，尤其是乳杆菌和双歧乳杆菌缺乏。这种异常的定植模式更易导致潜在致病菌的过度生长及NEC的发生。混合益生菌在降低低出生体重儿NEC的发生有一定的疗效。③各种各样的术后综合征（例如菌血症）、感染和疾病复发都归因于细菌的增殖和移位、肠道上皮完整性的缺失及肠道术后病人缺乏免疫球蛋白的抵抗力。益生菌通过抑制病原菌的增长及调节免疫系统，具有潜在抵抗这些术后综合征的能力。19/23益生菌生理功能2.1益生菌促进胃肠健康——保护肠道屏障肠道屏障和胃肠微生物是保证肠道健康的两个主要因素。肠道屏障是机体抵御病原微生物和食物变应原进入肠道的第一道防线，肠道屏障功能可以维持肠道上皮细胞的完整性，从而发挥肠道上皮细胞对生命体的保护作用。一旦这种屏障功能受到干扰,细菌和食源性抗原就容易抵达黏膜下层，引发炎症反应，从而导致肠道功能紊乱（如IBD）。益生菌能保护这道防线，益生菌刺激肠上皮黏蛋白的产生，促进肠上皮细胞分泌β-防御素，增强肠上皮细胞的自我保护。同时，增加紧密连接蛋白对上皮细胞层的作用，从而抵抗病原对上皮细胞紧密连接的破坏，避免上皮细胞受促凋亡因子的侵害，维持肠道内稳态。20/23益生菌生理功能益生菌能调节肠道上皮细胞的功能。肠上皮细胞识别肠道菌群后，释放淋巴细胞生成素（TSLP）、转化生长因子-β（TGF-p）和IL-10等，直接影响树突状细胞DC分泌前炎症因子；菌群刺激信号可以促进I型调节性T细胞（TR1）、TH2和TH3细胞，抑制炎症反应，维持肠道免疫稳定。其可能的作用机制包括：①益生菌作用于肠道紧密连接复合物，调节肠道的通透性，维持肠道机械屏障功能；②调节和预防上皮细胞凋亡；③诱导细胞核内保护基因表达增强，减少促炎症反应基因表达，从而起到免疫调节作用；④减少活性氧族增殖的信号传导；⑤调节炎性信号通路：肠道上皮细胞受炎症刺激，激活核因子kB抑制蛋白（IkB）的泛素化途径（UBQ途径），使IkB从NF-kB上解离并降解，通过刺激效应通路，使细菌产物如肽聚糖和脂多糖与模式识别受体（PRRs）相互作用，从而活化NF-kB，易位入细胞核内并激活促炎性基因如TNF-a和IL-8的转录。而共生菌可通过阻断IkB的泛素化途径，抑制NF-kB的活性，从而阻断促炎性基因的激活。2.1益生菌促进胃肠健康——保护肠道屏障21/23益生菌生理功能2.2益生菌促进胃肠健康——调节肠道免疫功能共生菌和补充的特殊益生菌调节肠道免疫可能的作用机制包括：①共生菌和补充的特殊益生菌能够增加小肠黏液的分泌，促进免疫屏障功能；②调节和预防上皮细胞凋亡；③诱导细胞核内保护基因表达增强，抑制促炎症反应基因表达，从而起到免疫调节作用；④减少活性氧族增殖的信号传导。22/23益生菌生理功能2.3益生菌促进胃肠健康——产生抑菌物质大多数益生菌，尤其是乳酸菌，耐酸，适应肠道生态环境，便于在人肠道内繁衍增殖。乳酸菌除具有黏附作用外，还能产生非常重要的抑制物质，调整菌群之间的关系，维持和保证菌群最佳优势组合及这种组合的稳定性。乳酸菌产生的主要抑制物质有：细菌素、乙酸和乳酸、过氧化氢、胞外糖苷酶。(1)细菌素：细菌素作为一种抗菌肽，包括由嗜酸乳杆菌产生的细菌素LactacinB、由乳酸链球菌或乳酸乳球菌产生的乳酸链球菌素(Nisin)、植物乳植杆菌产生的植物乳植杆菌素(Plantaricin)等。细菌素的抗菌谱窄，绝大部分细菌素是通过膜渗透或者是影响某些酶来杀死相关微生物。(2)酸性物质：乳酸菌在体内发酵乳糖时，产生大量的乳酸、乙酸，使pH下降,肠内处于酸性环境，对致病菌有拮抗作用。低pH有利于肠道蠕动，维持正常生理功能，阻止致病菌的定植。(3)过氧化氢：乳酸菌产生的过氧化氢对病原菌和腐败菌有抑制和杀灭的作用，使其不能生长繁殖，从而减少内毒素、腐胺、吲哚、氨、硫化氢等有害物质的含量,使肠道内的有益微生物在竞争中占优势。(4)其他抑菌物质：具有胆盐水解酶的双歧杆菌、乳杆菌等还可将结合的胆酸分解为游离胆酸，游离胆酸对致病菌有一定的抑制作用。有些益生菌产生的胞外糖苷酶可以降解肠黏膜上皮细胞的复杂多糖，阻止毒素的黏附和侵入。23/23益生菌生理功能2.4益生菌促进胃肠健康——抑制病原菌黏附益生菌还能抑制病原菌黏附在肠道表面。益生菌与致病菌竞争肠道黏膜表面的结合位点，然后定植于肠道内，这可能是益生菌发挥其功能的机制之一。排出病原菌时,由于肠道定植是微生物在肠道上皮的结合能力，所以能否黏附于肠黏膜表面是一个重要的因素。益生菌可以与致病菌竞争肠道上皮细胞的结合位点，从而阻止致病菌在肠道内定植。益生菌竞争性排斥可能是基于益生菌与致病菌竞争相同的复合糖受体位点。近年来，甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAP-DH)(在植物乳植杆菌LA318的细胞表面表达)被证明是调节微生物结合到人类肠道的黏附素，GAP-DH如黏附素一样，使得乳酸菌可以与致病菌竞争特定的结合位点。24/23益生菌生理功能3.1益生菌与免疫人体消化道是与外界接触表面积最大的器官，不断接受各种环境、饮食和来自肠道菌群的微生物抗原刺激。除了帮助消化和吸收营养物质外，消化道还表现出非常复杂和精细的功能，既要对来自环境的各种抗原和肠道正常组成菌群表现出一定的口服耐受性，同时需要对致病菌的入侵发挥主动防御功能，通过免疫应答予以清除。如果不能精细地调控，会导致机体对感染性疾病的过度敏感，从而产生免疫失调。因为消化道可以有效地发挥上述功能，被认为是人体最大的免疫器官。25/23益生菌生理功能免疫功能本身的作用机制非常复杂，并具有多重功能，需要应对由不同抗原引发的免疫应答，既可能是细胞免疫，也可能是体液免疫和分子免疫，所引发的免疫应答的类型由抗原的特性所决定。3.1益生菌与免疫26/23益生菌生理功能免疫系统由一系列复杂的免疫应答所组成，其中包括两种基本的免疫应答方式,即先天性免疫和获得性免疫，在两者的共同作用下，可以保护机体免受来自外部和内部的侵害。先天性免疫具有遗传性，以非特异性的方式保护宿主免受其他微生物的感染。先天性免疫的特点是不会赋予宿主持久的免疫力，作为宿主的第一道防线,以自然杀伤细胞（NK）为主要代表，参与对被攻击目标（病毒感染的细胞、肿瘤细胞、骨髓干细胞、胚胎细胞）的识别和裂解。3.1益生菌与免疫27/23益生菌生理功能3.2益生菌对免疫系统的刺激作用28/23益生菌生理功能3.3益生菌免疫调节作用的机制1.益生菌调节肠道菌群的组成和代谢活性益生菌可以调节肠道微生物的组成和代谢活性，与肠道上皮细胞和免疫细胞之间的作用引起了表型细胞的改变，细胞因子的释放，细胞内信号途径的激活和抑制。2.益生菌调节黏蛋白的表达，增强肠道屏障功能黏蛋白（Mucins）是上皮细胞和恶性细胞分泌的糖蛋白的一个重要家族，结构上具有相似性，但是在重复串联多肽上不同。它们可能与膜相连或者是分泌型的。已有报道，异常的黏蛋白表达可以影响细胞生长、分化、转形、黏附和入侵。黏蛋白与肿瘤的形成和免疫监视有关。一些益生菌可以通过刺激肠上皮细胞分泌MUC2和MUC3,参与宿主的肠道屏障功能。29/23益生菌生理功能3.益生菌对肠道渗透性和Thl/Th2平衡的调节益生菌可以调节肠道渗透性，增加肠道的屏障功能。肠道渗透性的增加会导致肠腔内的抗原，包括肠道微生物群易位进入循环系统。这种易位会导致黏膜免疫应答，并可能进一步导致慢性炎症。黏膜免疫系统的主要功能之一是对肠腔抗原发生有限的炎症反应，即受到外来侵染时，由细胞浸润和供血增加引起局部红肿，这是免疫应答的初步反应。如果这种免疫应答的强度进一步提升，可以导致被感染部位组织的破坏。这种局部免疫应答状态的控制主要通过调节Thl/Th2平衡来完成，益生菌可以以菌株特异性和剂量效应的方式增加与Th2免疫应答相关的细胞因子的表达，如IL-2、TGF-B、IL-6和IL-10,使Thl/Th2平衡更有利于Th2免疫应答。3.3益生菌免疫调节作用的机制30/23益生菌生理功能益生菌的免疫调节作用是通过产生细胞因子来实现的，益生菌诱导肠道上皮细胞分泌细胞因子。更重要的是，同一种细胞因子可以有多种类型的细胞产生，在同一个细胞上可以产生多种效果，并可以作用于不同的细胞。例如，植物乳植杆菌菌株BFE5759和BRE1685和约氏乳杆菌菌株BFE6128可以激活HT-29细胞，分泌IL-8。副干酪乳酪杆菌DC412菌株能产生TNF-a、IL-6和IL-10。（1）益生菌组合对细胞因子表达的影响：与单一的益生菌相比，益生菌组合所诱导的细胞因子可能完全不同。不同的益生菌组合也可能诱导不同的细胞因子。（2）益生菌或其细胞组分对细胞因子表达的影响：细菌细胞壁的许多组分，例如脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸，都与细胞因子的诱导有关。这些细菌的细胞壁成分可以激活巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等，从而促进这些细胞释放多种调节因子。益生菌的DNA也能影响对细胞因子表达的变化。（3）益生菌和革兰氏阴性细菌对细胞因子表达影响的差异：大部分被鉴定的益生菌是革兰氏阳性细菌，益生菌和革兰氏阴性细菌引起的细胞因子表达和免疫反应的差异主要是由于它们的细胞壁组分。3.4益生菌的免疫调节作用具有菌株特异性31/23益生菌生理功能3.5益生菌免疫调节作用的应用（1）抗感染摄入益生菌后，免疫系统在控制感染上更加有效。摄入乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌诱导肠道菌群的变化，抑制致病微生物在胃黏膜上的黏附，因此，可以改变菌群，阻止抗生素相关的腹泻、梭菌相关的腹泻及肠道炎症。（2）预防过敏益生菌可以缓解过敏性皮炎（AD）,并且以不同的方式调节健康或患者周围免疫答的参数。益生菌也可以通过调节免疫反应，阻止肠道之外其他部位肿瘤的形成。32/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用根据血压的高低，可以将成人（18周岁以上）的血压可以分成4种类型：（1）正常血压是指收缩压（SBP)≤120mmHg和舒张压（DBP)≤80mmHg；（2）早期高血压：SBP为120〜139mmHg和DBP为80〜90mmHg;（3）进行性高血压I期：SBP)为140〜159mmHg和DBP为90〜99mmHg;（4）进行性高血压II期：SBP≥160mmHg和DBP≥100mmHg;当收缩压/舒张压超过115mmHg/75mmHg时，发生心脏病和梗塞的风险会显著增加。33/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用高血压可以是原发性的，也可以是继发性的。原发性高血压通常是指在诊断时无明确病因，通常占所有髙血压案例的95%以上；继发性髙血压通常是因为怀孕、失眠、柯兴综合征（Cushing'ssyndrome,由血液中皮质醇水平增高导致血压上升）、肾功能异常和部分药物的副作用所引起的。尽管原发性高血压的病理还不清楚，但多种因素会导致原发性高血压，如高胆固醇血症、糖尿病、生理性肾素产生过多以及性激素失调等。34/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用机制（1）益生菌通过调节血脂代谢发挥抗高血压作用。（2）益生菌通过改善糖尿病症状，减少糖尿病共生性高血压的发生。（3）益生菌对肾素-血管紧张素系统的调节作用。（4）益生菌和体内食物来源植物雌激素的代谢。35/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用机制（1）益生菌通过调节血脂代谢发挥抗高血压作用益生菌可以改善宿主脂代谢异常，如降低血清胆固醇水平、增强低密度脂蛋白胆固醇的抗氧化性等，从而降低血压。36/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用机制（2）益生菌通过改善糖尿病症状，减少糖尿病共生性高血压的发生糖尿病和高血压是共生性疾病，在部分患者中通常同时出现。胰岛素抵抗从本质上而言，是机体的组织如骨骼肌、肥胖组织以及肝等对血液中的胰岛素的生物学和生理效应造成损害，而器质性高血压占无明确病因高血压患者的90%~95%。大约25%~47%的高血压患者同时伴有胰岛素抵抗或葡萄糖耐受低下等症状。因此，器质性高血压个体更容易发生糖尿病。①降低血清胆固醇水平：出现胰岛素抵抗的后果往往会导致糖尿病性血脂异常，其典型特征是血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇浓度的增高。益生菌可以有效地降低血清胆固醇水平，进而改善胰岛素抵抗，减少相关的高血压症状的发生。②抑制炎症：摄入益生菌可以抑制会导致系统性炎症，从而诱发糖尿病的致炎性细胞因子的产生，最终抑制因糖尿病发生而引起的高血压。③同时摄入益生菌和抗糖尿病药物有利于糖尿病的控制。37/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用机制（3）益生菌对肾素-血管紧张素系统的调节作用血压最典型的调控方式与肾素（renin)-血管紧张素系统（RAS)有关，该途经需要血管紧张素转化酶ACE的参与。肾素—血管紧张素系统（ras)调节血压、体液和电解质平衡。在血压控制中，抑制ACE的活性是一种非常重要的临床指标。ACE抑制肽通常以无活性的形式存在于亲体蛋白中，但可以在微生物的作用下被释放出来。ACE抑制肽可以从多种发酵食品中获得，如干酪、发酵乳、发酵豆乳和酸乳。38/23益生菌生理功能4.1益生菌的抗高血压作用机制（4）益生菌和体内食物来源植物雌激素的代谢。在性激素中，雌激素和黄体酮具有抗高血压作用，可以拮抗睾丸酮的致高血压作用。在停经的女性或高血压男性患者中，经常采用激素替代疗法来缓解高血压症状。利用食物来源的植物雌激素是一种通过雌激素方式调节血压的天然替代方式。异黄酮、异黄酮类和哺乳动物来源的雌二醇及雌激素在化学结构上的相似，赋予异黄酮对多种激素相关的病症具有保护作用，包括更年期综合征、心血管疾病。益生菌可将异黄酮进行代谢成糖苷元后，提高植物雌激素的生物可利用性，是异黄酮在体内形成具有生物活性时所产生的重要代谢产物如雌马酚（equol)的决定因素，并增强雌激素代谢的效果。需要注意的是，部分益生菌能通过影响植物雌激素代谢从而发挥对高血压的正向调控作用，但不同菌株之间存在着显著的差异，即益生菌的作用具有菌株特异性。39/23益生菌生理功能4.2益生菌抗高胆固醇血症高胆固醇血症：胆固醇在血液中存在于脂蛋白中，其存在形式包括高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇几种。在血中存在的胆固醇绝大多数都是和脂肪酸结合的胆固醇酯，仅有10%不到的胆固醇是以游离态存在的。高密度脂蛋白有助于清除细胞中的胆固醇，而低密度脂蛋白超标一般被认为是心血管疾病的前兆。血清中高胆固醇含量被认为是诱发高血压、冠心病、动脉粥样硬化等众多心血管疾病的重要因素。40/23益生菌生理功能4.2益生菌抗高胆固醇血症机制①益生菌对胆固醇的同化作用：益生菌在小肠内对胆固醇的同化作用可以减少其被吸收，从而降低血清胆固醇的水平。例如，双歧杆菌属可以将含胆盐培养液中的胆固醇通过同化的方式移除；嗜酸乳杆菌不仅可以通过同化的方式移除介质中的胆固醇，还可以采用将胆固醇吸附到菌体细胞表面的方式来完成。此外，部分益生菌可以产生胞外多糖(EPS),这些胞外多糖包裹在细胞表面，具有吸附胆固醇的作用。这些细菌细胞壁的肽聚糖含有的多种氨基酸有助于胆固醇被吸附到细菌细胞表面。②益生菌细胞膜整合胆固醇：介质中的大多数胆固醇都能被益生菌整合到细胞膜中，尤其是完整细胞的外膜更容易被胆固醇进入。41/23益生菌生理功能4.2益生菌抗高胆固醇血症机制③益生菌水解结合胆盐：胆固醇的去除，可能与胆盐水解酶（BSH）分解胆汁以及胆固醇与胆汁分解物的共沉淀有关。BSH酶降胆固醇的作用主要分为两个方面：（1）BSH酶通过胆盐去共轭反应降低了胆盐溶解度和吸收率。（2）抑制了胆固醇微团的形成，从而减少肠道中的胆固醇吸收，导致血清胆固醇水平降低。消化道中的许多菌株均可以产生胆盐水解酶，包括乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌、梭菌和拟杆菌等。在消化道致病菌和条件致病菌中也检测到BSH酶活力。通过水解胆盐降低胆固醇含量。42/23益生菌生理功能4.2益生菌抗高胆固醇血症机制④益生菌短链脂肪酸降低胆固醇水平：食物中不可消化的糖类，经过人体肠道中益生菌的发酵，能够产生短链脂肪酸,如乙酸、丙酸和丁酸等。其中，乙酸不仅是脂肪生成的底物，也是胆固醇合成的前体,因而能够促进胆固醇合成，这是由于胆固醇与其他长链脂肪酸一样，是通过乙酰辅酶A合成的。乙酰辅酶A先转变成中间产物甲羟戊酸，随后经过二十多步的反应，转变成胆固醇。而丙酸恰好相反。丙酸能够增加葡萄糖生成，降低胆固醇浓度。因此，能够产生较多丙酸的底物，例如果聚糖（包括菊粉和寡果糖），能够降低血脂。43/23益生菌生理功能4.3益生菌抗糖尿病及肥胖糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。在临床上主要表现为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重下降，以及血糖高，尿液中含有葡萄糖等。世界卫生组织将糖尿病分为四种类型：1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）、2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病）、妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病。每种类型的糖尿病的症状都大致相似甚至相同，即导致胰腺中的B细胞不能产生足量的胰岛素（Insulin）来降低血糖的浓度，导致高血糖症的发生。44/23益生菌生理功能4.3益生菌抗糖尿病及肥胖常规的治疗和控制手段：（1）1型糖尿病患者需要注射外源性的胰岛素来控制体内的血糖。（2）早期2型糖尿病患者可以通过改善生活方式（如健康饮食、适量运动、安全减肥并维持合适的体重、戒烟及避免二手烟暴露等）来控制、甚至治愈糖尿病。45/23益生菌生理功能4.3益生菌抗糖尿病及肥胖按世界卫生组织的定义，超重和肥