课件-14抗帕金森病药

第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药长治医学院药理教研室张晓京第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药长治医学院药理教研室22023/9/27中枢神经系统退行性疾病帕金森病（Parkinson’sdisease，PD)阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）亨廷顿病（Huntingtondiease，HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）22023/8/8中枢神经系统退行性疾病帕金森病（Parki32023/9/27第一节抗帕金森病药

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又称震颤麻痹，表现为慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。主要症状静止性震颤肌紧张强直运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起32023/8/8第一节抗帕金森病药帕金森42023/9/27分类原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。病因机制多巴胺（DA）学说（公认）氧自由基学说42023/8/8分类DAAch黑质纹状体尾核、壳核和苍白球统称纹状体苍白球--旧纹状体尾核和壳核--新纹状体基底神经节与随意运动的产生和稳定，肌紧张的调节等有关系DAAch黑质纹状体尾核、壳核和苍白球统称纹状体DA学说黑质纹状体递质失衡↓锥体外系反应（震颤麻痹）治疗对策增强中枢DA神经功——拟多巴类药减弱中枢Ach神经功——中枢抗胆碱药

DA↓AchDA学说黑质纹状体递质失衡治疗对策增强中枢DA神经功DA↓A中枢多巴胺代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司来吉兰SOD托卡朋司来吉兰GTPBH4多巴胺受体激动剂卡比多巴中枢多巴胺代谢DADADADOPAC.OHMAOpost-s82023/9/27增强中枢DA神经功能—拟多巴类药左旋多巴(L-DOPA)

左旋多巴增效药(卡比多巴、司来吉兰、恩他卡朋）

DA-R激动药(溴隐亭)

促多巴胺释放药物(金刚烷胺)阻断中枢胆碱受体—抗胆碱药中枢抗胆碱药苯海索根据以上发病机制，提出PD治疗思路82023/8/8增强中枢DA神经功能—拟多巴类药根据以上发92023/9/27（一）多巴胺前体药左旋多巴（L-dopa)

左旋多巴在脑内转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足(被残存的神经元利用或在细胞外转化为多巴胺后进入突触间隙)。一、拟左旋多巴类药92023/8/8（一）多巴胺前体药一、拟左旋多巴类药左旋多巴制剂

BBBCNS外周组织1%99%AADC外源性L-DOPA体内过程多巴脱羧酶抑制剂效应不良反应L-DOPAL-DOPAL-DOPA血液DADA吸收

口服易吸收吸收减少因素：胃排空减慢、胃pH偏低、高蛋白食物、抗胆碱药肝代谢、肾排泄体内过程左旋多巴制剂BBBCNS外周组织1%99%AADC外112023/9/27各种类型PD病对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的无效特点：①对轻症及较年轻患者疗效较好；②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差；③作用较慢，仅能缓解症状，不能阻止病情进展肝昏迷左旋多巴进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能（不能改善肝功能）临床应用112023/8/8各种类型PD病对其他原因引起的帕金森122023/9/27消化道症状：80%与CTZ有关。心血管系统：体位性低血压、心律失常精神症状

：兴奋，焦虑等。舞蹈症开关反应不良反应122023/8/8消化道症状：80%与CTZ有关。不良反132023/9/27药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。抗精神病药阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体，利舍平耗竭多巴胺，所以能对抗左旋多巴的作用。抗抑郁药能引起体位性低血压，加强左旋多巴的副作用。以上药物不能与左旋多巴合用132023/8/8药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅基142023/9/27（二）左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（ADDC）抑制药卡比多巴、苄丝肼单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂司来吉兰儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT)抑制药硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋142023/8/8（二）左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶（AD152023/9/27氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）

外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。152023/8/8氨基酸脱羧酶（AADC)抑制药162023/9/27信尼麦（sinemet，心宁美）

左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）

左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）联合用药主要优点提高左旋多巴疗效（增效）减少外周副作用减少左旋多巴用量（70~80%）162023/8/8信尼麦（sinemet，心宁美）172023/9/27单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）司来吉兰（Selegiline）与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开-关”现象消失。是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形成，保护DA神经元，延缓PD病情发展。尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。172023/8/8单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）182023/9/27（三）多巴胺受体激动药溴隐亭（溴麦角环肽，bromocriptine）

DA受体激动剂，激动结节-漏斗及黑质-纹状体通路的DA受体，用于回乳，催乳素分泌过多症

--抑制催乳素分泌肢端肥大症

--抑制生长素分泌帕金森病

--疗效与左旋多巴相似182023/8/8（三）多巴胺受体激动药溴隐亭（溴麦角环192023/9/27（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）

作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。机理：①促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA②抑制DA的再摄取③直接激动DA受体起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。抗病毒作用抗甲型流感病毒192023/8/8（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amant202023/9/27二、抗胆碱药苯海索（安坦）阻断中枢M受体，抑制黑质-纹状体通路Ach作用；抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差；主要用于轻症和不能耐受左旋多巴的病人；也用于吩噻嗪类抗精神病药引起的锥外系反应202023/8/8二、抗胆碱药苯海索（安坦）212023/9/27第二节治疗阿尔茨海默病药

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）大约占老年痴呆症的70%。表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。随着社会人口的老龄化，AD的影响日益凸显。病理特征脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元脱失。主要由于细胞外β-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足212023/8/8第二节治疗阿尔茨海默病药222023/9/27治疗药物胆碱酯酶抑制药多奈哌齐，加兰他敏，石杉碱甲M受体激动药占诺美林大脑功能恢复药（促进脑代谢、扩张脑血管改善微