糖尿病性黄斑水肿的发病机制

糖尿病性黄斑水肿的发病机制

糖尿病性黄褐斑水肿（pme）是糖尿病性视网膜病变（dr）中的一种严重损害视力的疾病。根据美国的报道,在糖尿病病程大于20年的患者中,DME的发生机率约为29%。对于非增殖性DR患者,DME是导致视力下降的首要原因。DME发生机制尚不清楚,目前认为是由多因素引起的一个复杂的病理过程,与血-视网膜屏障破坏以及与血管渗漏因子的表达有关。激光光凝是DME传统的治疗方法,随着对DME发生机制的认识及诊断技术的提高,玻璃体切割术及药物治疗逐渐得到推广应用,中医药治疗糖尿病视网膜黄斑水肿也越来越受到人们的关注,故本文就糖尿病黄斑水肿的发病机制及治疗进展进行综述。1疾病机制1.1糖尿病视网膜brb的变化血-视网膜屏障(blood-retinabamer,BRB)的完整和功能平衡是保证视网膜生理正常的重要前提,其中内层BRB的功能是最主要的。SinClair的体外研究发现糖尿病模型动物的视网膜内层BRB的被动渗漏性较正常增加了10倍,而RPE的主动转运功能在早期会随之增强,但在达到一定高峰后则转而下降,不足以代偿不断增加的内层BRB渗漏。有研究通过玻璃体荧光计检查发现,DME患者的血管被动渗漏较正常人提高了12倍,而RPE的主动转运却只提高了一倍。Sander等对20例(31眼)糖尿病患者的具有临床意义的黄斑水肿进行荧光素的主动转运与被动转运的观察,发现病损位于血-视网膜内屏障,表现荧光素的被动转运(液体从毛细血管流入细胞间隙)增加,而行使主动转运(使组织间液体外流)功能的外屏障也反应性增加。1.2vegf的变化血管内皮细胞生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor-VEGF)具有显著的促血管内皮细胞增殖和血管渗漏作用,在DR中,VEGF是导致BRB屏障破坏的最主要因素。在DME患者的玻璃体中VEGF表达的显著升高,可能是通过以下机制而发挥促血管渗漏作用:破坏细胞间紧密连接。AntonettiDA等发现在糖尿病视网膜病变时,VEGF能改变血管内皮细胞紧密连接蛋白occludin和NO-1的分布并使其发生结构改变,在牛视网膜血管内皮细胞的培养基中分别加入0.12mmol/L和12mmol/LVEGF,仅6h后Occludin的表达分别就分别下降了45%和54%细胞吞饮作用。HOf–manP等将VEGF注射入猴眼中,经荧光造影检查发现有显著的血管渗漏,同时在发生渗漏的血管内皮细胞基底膜处发现有大量的吞饮小泡形成,而并无内皮细胞穿孔现象或囊泡样细胞器形成,提示血液成分渗漏是通过跨细胞吞饮作用而实现的。白介素-6(Interlukin6,IL-6)是多功能的炎症细胞因子,所诱导的炎症反应通常伴有血眼屏障和血视网膜屏障的破坏。体外研究发现,IL-6通过重新排列内皮细胞内反应丝的分布,从而改变细胞形态而增强细胞的通透性。研究发现DME患者房水中IL-6的表达显著增强,IL-6与VEGF表达之间存在相关性,IL-6可能通过诱导VEGF表达而间接诱导血管渗漏发生。有研究显示血浆IL-6水平与DME间有着密切相关性,可作为DME发生的预示因素,VEGF增加血管通透性的信号传导机制十分复杂,蛋白激酶C(PKC)是其中的重要信息分子。糖尿病状态下的慢性高血糖使糖基化产物(AGE)和反应性活性氧产物合成增加,导致细胞内甘油二酯(DAG)水平增加,后者能够激活PKC,活化的PKC又介导了VEGF的合成。VEGF与其KDR受体结合后,受体发生磷酸化,同时又可以激活PKC。在VEGF诱导血管渗漏的病变过程中有PKq3的参与,应用PK抑制剂能够明显减轻血管渗漏。1.3yhenase-2,cox-2,a对阳性细胞和阳性细胞间连接的调节作用白细胞的作用:在糖尿病状态下,白细胞变形能力下降、运动停滞导致毛细血管闭塞。细胞表面整合素和粘附分子的表达增强介导了白细胞与内皮细胞间的粘附,环加氧酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和肿瘤坏死因子a也发挥了重要的介导作用。中性粒细胞与内皮细胞间的粘附能够改变细胞间连接的构成成分,增加内皮细胞的通透性。TNFa能够激活白细胞表面的整合素粘附分子,诱导白细胞与内皮细胞间的粘附以及糖尿病性血管病变的发展高浓度葡萄糖能提高血管内皮细胞COX-2的转录和蛋白表达,由COX-2所激活的花生四烯酸途径代谢增强,血小板聚集增强,血栓素A2(TXA2)增多,环前列腺素(PGI2)减少,同时COX-2又能够诱导VEGF的表达,使血管发生渗漏,而引发视网膜黄斑水肿。1.4视网膜病变的临床特点视网膜的循环取决于它的血管直径和血流速度的自主调节,缺氧时血管扩张,氧分压升高时血管收缩。关于糖尿病的视网膜血流的改变已有大量的研究:在视网膜病变发生前,血液动力学改变各家报道不一。一旦进入视网膜病变期,则视网膜的血流增加,同时伴有小动脉和小静脉的扩张、延长,从而小动脉阻力降低,使视网膜毛细血管床的压力增高。根据Starling法则,这种结果会促使血管内液体流入细胞外间隙,导致黄斑水肿。Stafansson首次应Starling理论解释了糖尿病性黄斑水肿的形成原因:在糖尿病状态下视网膜组织缺氧,血管发生自身调节性扩张。2dme的表达DME的治疗方法的选用很大程度上决定于对其发病机制的认识。目前认为,DME是因为血-视网膜屏障的破坏及血管渗漏因子如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、白介素-6(IL-6)的表达引起的。针对这些发病机制,提出了激光光凝,玻璃体切割术,药物治疗,中医治疗等方法。2.1绿、fig、硅-焦-红的表征激光光凝是传统的治疗方法,分为局部渗漏的直接光凝和弥漫性黄斑水肿及无灌注增厚视网膜的格栅状光凝。目前被用于黄斑区光凝的激光有:氩蓝-绿(488,514nm)和氩绿(514nm)、氪红(647nm)、染料红和染料黄、半导体激光(810nm)。仟何波长激光光凝治疗的目的都应是在存获得所需效应的同时,对视网膜的损伤最小。激光的方法分为局部渗漏的直接光凝和弥漫性黄斑水肿及无灌注增厚视网膜的格栅状光凝及全视网膜光凝。ETDRS报道激光治疗可使由糖尿病黄斑水肿引起的视力丧失减少50%,其3a随访结果显示临床显著性黄斑水肿,未累及黄斑中心凹者,治疗组和对照组视力丧失率分别为13.8%和22.1%,已累及黄斑中心凹者分别为13.8%和33.0%。2.2药物治疗2.2.1糖尿病视网膜病变蛋白激酶C(PKC)是参与多种生长因子、激素、神经递质和细胞因子反应的信息分子,在增殖性糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的发展过程中发挥了重要作用。在视网膜中有PKcpI和pII异构体的高度表达,Ruboxistaurin(LY333531)是特异性的PKB抑制剂,动物实验发现其能够显著抑制VEGF所诱发的血管渗漏。I期临床实验发现LY333531能够改善糖尿病患者的视网膜血管功能和血流状态,探讨其对糖尿病性视网膜病变和黄斑水肿的抑制和治疗作用两项Ⅲ临床研究已经先后报道,其中一项研究提示,在Ruboxistaurin能够减轻中度及重度非增殖糖尿病视网膜病变的视力丧失,但却不能缓解NPDR向PDR的发展。新的蛋白激酶抑制剂研究(PKS—DRS2)通过对685名患者进行长达三年的随机、双盲、对照、平行的多中心大样本研究,提示治疗组的患者的平均视力比对照组情况好,视力提高大于等于15个字母占4.9%,而对照组只有2.4%;视力下降小于等于15个字母的6.7%,对照组9.9%,P=0.005。2.2.2dme的治疗这些研究多针对干黄斑格栅样光凝治疗后复发或水肿持续存在的顽固性DME患者,发现玻璃体腔注射曲安奈德能够明显减轻水肿并提高视力。Jonas等进行了曲安奈德和激光治疗的对照研究,发现药物治疗后患者视力会有明显提高,而激光治疗却只能减轻组织水肿,并不能再恢复已经损害的视力。Martidis等用TA4mg玻璃体腔注射治疗16例激光光凝治疗无效的DME,分别在1、3、6个月时间点的随访显示,所有病例视力均有提高,分别为2.4行、2.4行、1.3行;OCT检查证实视网膜厚度较前明显降低,分别为55%、57.5%和38%。Jonas等最近组织了20名临床弥漫性DME患者进行玻璃体腔糖皮质激素治疗,以16名接受黄斑格栅样光凝治疗的临床弥漫性DME患者为对照。研究表明在平均为期(6.64±6.10)个月的随访中,TA组患者视力显著升高,由最初的0.12±0.08提高到最好的0.19±0.10;而在激光治疗组视力无显著性改变。2.2.3pegaptnib对dme治疗的效果临床研究由于VEGF在DME的作用逐渐被人们认识,从VEGF角度治疗DME的相关研究也逐渐兴起。目前有两个主要针对VEGF抗体的研究,Pegaptanib(Macugen)作为一种选择性VEGF-165抗体,是VEGF—A的一个亚型,在以往的研究中发现其正常体温下在血浆中保持稳定达18h,一项Pegaptanib药代动力学研究表明猴子玻璃体腔应用0.5mg后,其有效成分可在玻璃体腔内存在28d以上,研究为Pegaptanib应用于临床研究提供了有利的支持,Pegaptanib治疗慢性新生血管的安全性及有效性已经在两个有关AMD引起的新生血管的研究中得到验证,一项用Pegaptanib治疗DME的安全性及疗效的临床研究显示,安慰剂组与用pegaptanib玻璃体腔注射组进行研究,结果发现黄斑水肿累及到黄斑中心凹的患者尽管不同剂量pegaptanib组之间疗效无显著差异,但入选pegaptanib治疗的各组患者视力均有提高,黄斑水肿程度减轻,同时用该药治疗后,激光治疗使用率减少50%。另一个研究热点是Ranibizumab,它是一种人工合成的VEGF-AFab片段的抗体,临床前研究表明Ranibizumab可以阻止血管渗漏和新生血管的形成,DalW等通过对10人(10)眼伴有侵犯黄斑中心凹的DME之间的患者进行研究,分别在研究开始1个月、2个月时随机给于玻璃体腔注射不同剂量的Ranibizumab,观察了24个月,结果发现Ranibizumab具有很好的耐受性,3个月后患者的视力均有不同程度的提高,黄班中心凹厚度均有下降,其中高剂量组下降明显。目前临床上应用的VEGF抑制剂主要有3种:Macugen,Lucentis和Avastin,其中Avastin以其价格优势被广泛应用。医学博士穆拉特·奥斯尔(MuratOncel)在美国眼科学会会议上说:“阿瓦斯汀(贝伐单抗,Genentech)联合全视网膜光凝术可使糖尿病性视网膜病变患者的新生血管有效消退,并可治疗其黄斑水肿。”他说:将来拥有更好的持续给药方法后,非破坏性的药物治疗可能会代替激光光凝治疗。Haritoglou等对糖尿病顽固性黄斑水肿的治疗进行了一项前瞻性的研究,51例局部光凝无效的弥漫性黄斑水肿的PDR患者在玻璃体腔注射Avastin(1.25mg/0.05ml)注射后12周平均视网膜厚度从(501±163)μm降至(377±117)μm,6周时视力提高至少3行的有15眼,在完成12周随访的23例患者中视力提高至少3行的有6眼,在12周视力提高的比例下降,表明一些患者还需要进行第2次IVB,16例进行了至少2次注射。2.2.4水肿患者治疗郭向阳等采用羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病黄斑水肿患者36例治愈16眼占66.0%;显效4眼占16.6%;有效3眼占12.5%,无效1眼占4.2%,有效率95.8%。2.3视力预后伴随着玻璃体视网膜手术的深人发展,激光治疗可以使黄斑水肿视力丧失减少,但仍有50%患者光凝后视力下降,特别是弥漫性黄斑水肿视力预后很差。通过玻璃体视网膜手术充分解除黄斑部的机械性牵引已成为目前治疗顽固性黄斑水肿的重要手段。2.3.1体外手术治疗dme的临床研究优势手术解除玻璃体机械性牵引,同时也去除了原玻璃体腔内积聚的一些促进视网膜微血管渗漏的相关因子如VEGF等,有效地提高眼内视网膜面的氧含量,促进微血管收缩,缓解了渗漏的发生。目前的玻璃体切除术治疗DME的临床研究都是非控制性和非随机性的。研究证实玻璃体切割术对于糖尿病的囊样黄斑水肿减轻水肿和提高视力是有效的手段,手术不仅有益于玻璃体黄斑的牵引而且有益于完全性玻璃体后部脱离。张玮等对89例(1l6眼)糖尿病黄斑水肿患者行玻璃体手术,随诊1a,术后最佳矫正视力与术前最佳矫正视力比较,差异有非常显著意义,P<0.0001。2.3.2干预制体温干管的治疗Yang等采用玻璃体切除术、眼底病灶局部光凝和广泛视网膜光凝同期联合手术使棘手的伴有大量硬性渗出的DME治疗成为可能,视力提高。2.3.3尿病黄斑水肿Ozdemir等对临床患者行(睫状体)内界膜剥离,证实从解剖学上和视觉上对于慢性的糖尿病黄斑水肿患者有益。Stefaniotou等手术观察后也认为(睫状体)内界膜剥离比之玻璃体切割术有更好的预后结果。但Shimura等研究认为内界膜的剥离不会提高手术后的视力。视网膜内界膜剥离术治疗糖尿病弥漫性黄斑水肿的可行性、有效性还有待于进一步的研究。2.4dme治疗糖尿病并发症的临床疗效陈宝军等用中药处方:赤石脂(包),生黄芪、山药、朱茯苓、夏枯草、墨旱莲、制僵蚕、谷精草,苍术、白术、蒲公英、琥珀粉(吞)、杏仁、牡丹皮、姜半夏、生甘草,治疗糖尿病黄斑水肿130例效果显著,能及时控制、缓解黄斑水肿,对控制DR、改善视力、提高生活质量有着标志性的意义。贾万金等自拟中药方:桃仁6~12g,桂枝3~9g,大黄6~9g,生地黄、熟地黄各12g,玄参12g,泽泻12g,丹参12g,黄芪20g,甘草6g,治疗62例DME患者结果表明显效53只眼,占48.16%,有效44只眼,占40%,总有效率为88.18%。李建国等用活血化淤中药自拟贞莲明目胶囊治疗糖尿病视网膜黄斑水肿55例,对照组口服西药,结果显示治疗组效果明显优于对照组。亦有研究健脾导滞中药对胃癌细胞血管内皮生长因子(VEGF)及其受体F1t、KDR表达具有抑制作用。有试验结果表明土茯苓可降低血管内皮细胞粘附分子(ICAM-1)的表达。侯承花等研究表明血浆VEGF增高促使CAMS表达增加.以上研究表明,中药对