药品超说明书使用管理规定

药物超阐明书使用管理规定药物是特殊的商品,它的使用直接关乎人的生命健康。药物阐明书是药物申请注册时必备的重要资料，是根据药物临床前动物毒理学和药理学试验成果以及用于指定人群的安全性和有效性临床试验数据拟订的。药物一经同意注册，阐明书就赋予其保证药物质量、提供使用者所有的药物信息、保护患者用药安全的法律使命[1]。在临床用药过程中，与药物阐明书不符的状况普遍存在，即药物使用的适应症、剂量、病人群体和给药途径等不在药监部门同意的阐明书范围之内，属于药物阐明书之外的使用方法，即超阐明书用药。诸多临床医生对阐明书认识局限性，临床上普遍存在着的这种使用方法,其合理性和合法性均有待商榷。年9月上海爆出阿瓦斯汀事件就明确的超阐明书用药，并且导致了严重的药物损害。本文明确药物阐明书其相对的法律性质，分析超阐明书用药普遍性的原因和风险，增进临床合理用药，并尽量减少遗患之间的纠纷。合理合法的超适应症用药被承认因该遵守一定的原则，否则自年7月1日起施行的《中华人民共和国侵权责任法》将对出现的药物侵权的责任承担提供强有力的保证。1药物阐明书的法定相对性在一项针对儿科医生临床用药调查中发现,228份问卷在有关对药物阐明书标注的适应症见解一项中，170人认为其只是一种指导，约占75%，而25%(58人)的医生则认为标注的功能主治或适应症是法定的，如图1所示。药物阐明书中的适应症或功能主治的性质该怎样界定呢？《中华人民共和国药物管理法》以及《药物阐明书和标签管理规定》等有关法律、法规对药物阐明书及其有关内容作了明确规定和规定，具有法律和医学上的意义。它又是减少和防止药物性损害的最直接、以便和可靠的凭据。《中华人民共和国药物管理法》第五十四条规定：药物包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有阐明书。标签或者阐明书上必须注明药物的通用名称、成分、规格、生产企业、同意文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、使用方法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。《药物阐明书和标签管理规定》第十条也有同样规定，并且在第三条规定：药物阐明书和标签由国家食品药物监督管理局根据申请人申报的资料及其他有关信息核准。可以看出临床使用的上市药物的明书中内容都是通过SFDA核准承认的，阐明书中的适应症，使用方法用量等内容是法定的,不过它所指的对象是药物生产经营企业,而非药物使用者。年版《中国药典》(一部)凡例十三规定：药材及制剂的功能与主治系以中医或民族医学的理论和临床用药经验所做的概括性描述；天然药物以适应症形式表述。此项内容作为临床用药的指导。年修订的《药物阐明书和标签管理规定》第九条规定：药物阐明书应当包括药物安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药物。可以看出适应症对于临床使用来说，仅仅是一种指导，而非法定。其实药物阐明书在临床使用上来说是具有局限性和滞后性的。阐明书中所列的数据，例如不良反应发生的概率等都是由一种较小的样本量测算出来，其临床试验等都是在单一病种下进行的，并未涵盖大多临床存在的多种疾病共存的患者，无法详细测定药物的互相作用等等。因此说药物阐明书的法律性质并不是绝对的，对象不一样，其性质也不一样。2超阐明书用药的普遍性及原因2.1超阐明书用药普遍存在调研中的大多数临床医生也认识到药物阐明书标注的功能主治或适应症只是一种临床用药指导,是由于临床上超适应症用药普遍存在，并且具有一定的合理性。美国医疗机构药师协会将药物阐明书之外的使用方法定义为：药物使用的适应证、给药措施或剂量不在FDA同意的阐明书之内的使用方法[2]。它的详细含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药物阐明书中的使用方法不一样。药物阐明书之外的使用方法一般通过广泛研究，已经有大量文献报道，与药物滥用不一样。我国对药物阐明书之外的使用方法尚无明确立法，但这一现象在临床诊断活动中也普遍存在。超适应症用药在其范围之内。例如药物百奥蚓激酶是一种蛋白水解酶，阐明书中的适应症表述为合用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾病、肾病综合征、视网膜中央静脉阻塞、糖尿病血管并发症等方面，在台湾、北京等地都被广泛使用，并且由于其降纤和抗血小板的双重药理作用，因而疗效得到了充足的承认（同步由于百奥蚓激酶是口服制剂，降纤降到正常范围后就不会继续再降，因此安全性好，尤其适合中老年人长期服用。）有关的文献也有报道。再如沙丁安醇的适应症中并不包括对于早产的治疗，但临床使用发现其可以松弛子宫平滑肌，减少子宫肌肉对刺激的应急性，克制子宫收缩，对早产有一定的治疗效果，因此广泛使用。维生素C注射液在《临床用药须知（）》和药物阐明书中均规定：一般治疗的使用量在每日100mg~500mg，而临床常用量超过此原则的相称多。标示外用药这种状况国外也普遍存在，美国总记录局（GeneralAccountingOffice,GAO）的记录资料显示90%以上罕见病患者用药都是标示外使用。2.2超阐明书用药原因出现这种现象的原因是药物阐明书自身具有滞后性。药物上市前研究的病例数少，研究时间短，试验对象年龄严格控制和研究目的单一，使得上市药物的安全性信息和适应症不也许完全完整。伴随药物上市，临床经验的增长，临床试验的验证，药物的适应症或主治功能都会有所变化，规定阐明书随之更新，但由于要花费大量时间和成本，如在美国FDA审批一种新药大概需要8－9年，大概耗资3.68亿美元，而对于已经上市药物新适应症的审批，其所号的时间与资金与新药几乎相似。许多制药企业都不乐意积极更改阐明书。上市后药物若要更改阐明书，制药企业需要为药物新的使用方法提供大量的安全性和有效性数据。对于制药企业而言，利益是其追求的首要目的，他们不乐意对药物市场潜力小，利润低的适应证进行研究投资。此外，企业在药物专利保护已经或即将到期状况下，面临与仿制药的剧烈竞争，绝大多数企业都不会投入资金进行药物扩展用途的试验。这样使得药物有价值的用途无法得到审批，只能通过阐明书以外的方式用于患者的治疗，这样就会出现药物阐明书标注外用药，即超阐明书用药。我国对此并无有关规定，国外有某些有关规定。美国食品与药物管理局(FDA)和美国医院药师协会都承认阐明书以外的使用方法，并不强迫医师必须完全遵守官方同意的药物阐明书使用方法，其他组织如医疗卫生财务管理处、美国蓝十字和蓝盾协会、美国医疗保险协会也承认。台湾地区卫生署对标示外使用的态度也相称宽松，卫生署不严禁医生的标示外用药行为，不过规定医生必须对患者负责，同步根据《药害救济法》的有关规定，一旦发生严重的不良反应，患者将无法获得药害救济。2.3超适应症用药存在高风险虽然国外诸多都对药物标示外使用方法政策相对宽松，不过不容忽视的是标示外的使用风险要远远高于审批适应症范围内的使用。许多反对标示外使用的专家学者的重要理由就是标示外使用无法严格验证，不能阐明其安全性和有效性[3]。据美国的一位学者调查，美国一年内至少有8,000人因药物标示外使用而受到生理上的伤害，包括心脏病发作、永久性神经伤害、失明等。如在肿瘤治疗领域,有些医生往往单纯根据自己的临床经验或者在某些学术期刊上刊登的文章,将美罗华用于乳腺癌治疗、格列卫用于骨肉瘤的治疗等,在临床上产生严重后果[4]。如前所述的年9月上海市第一人民医院对患者进行眼内注射阿瓦斯汀药物后，有多位患者出现眼部红肿、视力模糊等症状，其中部分患者几乎失明。而此药的生产厂家瑞士罗氏表达阿瓦斯汀在今年5月才获得国家食品药物监督管理局的上市同意，国内的商品名定为安维汀。该药在中国获批的惟一适应症是转移性直肠癌，没有同意用于眼科治疗，并且未来也没有在中国进行眼科方面的临床试验计划。由此看来将因此药物标示外使用的风险不得不引起医生的高度重视。3合理的超适应症用药尽管临床超适应症用药会出现高的用药风险和法律风险,不过对于临床医生超适应症合理用药应当得到承认。合理的超适应症用药需遵从三个方面：一用药目的与否仅仅是为了患者利益，而不是试验研究，或其他关乎医生自身利益的使用。并且必须保证利益不小于也许出现的危险。二超适应症使用应当有必要的科学根据、会诊意见、充足的临床实践和有关文献、研究报道。如国内的某些医疗人士发现阿瓦斯汀对老年人常见的湿性黄斑变性有一定的疗效，因此有医院用它来进行眼部注射，以控制病情。年6月，香港视网膜病变协会的一份汇报指出，阿瓦斯汀只合用于静脉注射而并非眼内注射。由于合用于后者的药物研发过程需要更为严谨，以往有由于阿瓦斯汀眼内注射后导致眼部感染的个案，最坏的成果甚至会构成生命危险。显然阿瓦斯汀在眼科方面的使用并不具有充足的科学根据，临床实践等条件，医疗机构贸然使用，使患者的生命健康权遭受了巨大的侵害，应当承担侵权责任。三患者享有的知情权应得以实现。在使用阐明书之外的使用方法时，医生应告知患者治疗环节、预后状况及也许出现的危险。假如阐明书之外的使用方法目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要，而假如阐明书之外的使用方法尚未被广泛接受，医生应告知患者也许出现的多种不可预测的危险，此时应当让病人签订知情同意书[5]。4出现药物损害时医生的责任4.1阐明书范围内用药医生的责任在一上述调研中，228临床医生对适应症之内用药出现药害事件进行鉴别，其中46％认为自己没有责任，54％认为也许要承担责任，如图2所示。按照阐明书用药出现药害时间医生也不是完全的免责，由于不一样人种、人群、年龄、体质状况、并发疾病等，都需要医师制定特定的用药方案，医生要考虑疾病的复杂性以及代谢，药物互相作用等方面，一旦出现问题，也许仍然要承担对应的责任。4.2超阐明书用药医生的责任合理的超适应症用药，与之前所述范围内使用同样，医生不是完全免责的。而对于没有为了患者利益的用药，没有有关根据，文献研究报道以及患者并不知晓的不合理用药，例如说试验性用药，出现药害事件医生要承担侵权责任。在瑞士，保险企业拒绝对阐明书外使用方法支付赔偿，医师要对药物阐明书外的使用方法所带来的危险原因付全责，并接受对应的诉讼[6]。上海阿瓦斯汀事件中，医疗机构和医生应当完全承担的侵权责任。4.3发生药物损害时医疗机构的免责事由由《侵权责任法》第六十条患者有损害，因下列情形之一的，医疗机构不承担赔偿责任：（一）患者或者其近亲属不配合医疗机构进行符合诊断规范的诊断；（二）医务人员在急救生命垂危的患者等紧急状况下已经尽到合理诊断义务；（三）限于当时的医疗水平难以诊断。前款第一项情形中，医疗机构及其医务人员也有过错的，应当承担对应的赔偿责任。可以看出，临床上出现药物损害时，医疗机构也并不是完全过错方，也存在着免责事由，第一，在不存在医疗机构及其医务人员无过错时，患者或者其近亲属原因，没有按照药物阐明书或者医嘱使用，私自变化使用方法用量而出现损害；第二在紧急状况下已经进到合理诊断义务的，如非典时，感染患者使用的大剂量抗生素就是超阐明书使用，但为挽救患者的生命权，医疗机构的做法不能被认定为侵权；第三限于当时医疗水平难以诊断，例如上世纪六十年代的反应停事件。5小结药物阐明书中内容的法定性是相对的，国家应当通过立法和司法，明确药物生产企业对药物阐明书的法律责任，对于阐明书标注的适应症的新增和筛