吲哚布芬在冠心病二级预防中的有效性和安全性研究

吲哚布芬在冠心病二级预防中的有效性和安全性研究申请书课题名称：吲哚布芬在冠心病二级预防中的有效性和安全性研究课题分类：临床研究课题负责人：盛国太所在单位及科室：江西省人们医院心内科填表日期：2019年3月2日

。申请人：盛国太（签章）年月日填表说明一、本表请用计算机填写，一式两份；填写本表各项内容要求实事求是，表达要明确、严谨；三、本表由中华国际医学交流基金会负责解释。

一、基本信息表课题名称吲哚布芬在冠心病二级预防中的有效性和安全性研究课题分类A、临床研究B、基础研究C、流行病学研究D、其他研究单位名称负责人姓名盛国太性别男民族汉出生日期1965职务心研所副所长所在科室心内科研究专长心血管临床与介入最后学历硕士最后学位硕士联系电要参与人姓名性别专业职务研究专长学历／学位课题中分工预期成果认证吲哚布芬在冠心病二级预防中的有效性和安全性；为临床科研探索出一条规范的、操作性强的临床研究平台；同时为慢病随访工作探索一条适合临床、患者和科研需求的平台；为冠心病患者的长期预后研究提供方案。起止时间2019-3-2申请经费总额（单位：万元）30万年度用款（万元）第一期20万第二期10万

二、课题设计论证选题：本课题国内外研究现状述评，选题的意义；2、内容：本课题研究的基本思路和方法，主要观点；3、预期价值：本课题理论创新程度及实际应用价值；4、研究基础：课题负责人已有相关成果，主要参考文献（参考文献限填15项）；5、临床研究：临床前研究总结，主要参考文献（参考文献限填15项）。（请分五部分逐项填写，限4000字内）。1、立项依据：随着我国社会经济的发展、饮食结构的改变、人类寿命的延长，冠状动脉粥样硬化心脏病（冠心病）的患病率在不断增加。在工业发达国家，冠心病造成的死亡、劳力丧失、经济损失多于其他疾病。在发展中国家，冠心病也逐渐成为人口主要的死亡原因。因此，预防和治疗冠心病，减少心血管事件的发生，对广大人民群众的健康有重大意义。血小板活化在冠心病的发生、发展及血栓形成过程中扮演着重要的角色，因此，抗血小板治疗是冠心病治疗的基石。在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中,抗血小板治疗都是非常必要的；尤其对于PCI术后的患者,内皮的机械性损伤会进一步激活凝血瀑布和血小板，这些患者更是需要术前足量的抗血小板药物负荷来抑制血小板活性，同时术后更是需要足够疗程的抗血小板治疗。目前指南建议，PCI术后的冠心病患者应该在阿司匹林基础上联合使用P2Y12受体拮抗剂，这是因为双联抗血小板治疗能够有效的降低这些患者的心血管事件和病死率。阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是目前冠心病二级预防中最为常用的抗血小板药物；其作用原理是通过与环氧化酶（cyclooxygenase，COX）中的COX-1活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了花生四烯酸（AA）转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，从而抑制TXA2途径对血小板的激活。SYMPHONY大样本研究数据表明，服用阿司匹林的患者中，5.4%出现恶心、1.7%出现呕吐、2.6%出现消化不良或不适、2.2%出现腹部疼痛；即使是缺血风险比较高危的ACS患者，长期密切随访中仍有约9%的患者由于出血、不能耐受等各种原因停用阿司匹林。2003年一项荟萃分析显示，2-3%服用阿司匹林的患者会发生胃肠道出血，与安慰剂相比，其风险增加50-60%。遗憾的是，而对于PCI术后患者，如果不能耐受阿司匹林应该选择何种抗血小板药物与P2Y12受体拮抗剂联合使用，目前缺乏循证医学证据。Latib等观察了127例不能耐受阿司匹林的PCI术后患者使用吲哚布芬替代阿司匹林，发现吲哚布芬是替代阿司匹林的最常用的方案，研究中64.6%的患者使用吲哚布芬替代阿司匹林与氯吡格雷联合使用。一个小样本研究观察了42例对阿司匹林过敏但又接受支架术的ACS患者，结果表明PCI术后患者吲哚布芬（100mgbid）联合氯吡格雷疗效优于单用氯吡格雷。吲哚布芬也是血小板COX抑制剂，不同于阿司匹林，它是可逆性的抑制COX-1的活性，从而抑制TXA2途径对血小板的活化。2008年美国胸科医师学院（AmericanCollegeofChestPhysician，ACCP）指南提出吲哚布芬是有效的血小板环氧化酶1（cyclooxygenase-1，Cox-1）抑制剂，无论是生化功效还是临床有效性方面都与标准剂量的阿司匹林具有可比性；单次口服200mg，2小时对TXA2生成抑制可达95%以上。血小板COX抑制剂的副作用很大程度是由于对血小板以外的COX的抑制，因为这样会导致前列腺素生成减少。在健康志愿者研究中，分别给予吲哚布芬（200mg，一天两次）与阿司匹林（300mg，一天一次）一周，两组对血小板抑制程度无明显差异，但是对前列腺环素生成的影响吲哚布芬组明显低于阿司匹林组（20%比91%，P<0.001），这提示吲哚布芬对血小板的选择性相对较高、胃肠道的耐受性相对较好。内镜研究进一步证实，与阿司匹林相比，吲哚布芬对胃肠道的损伤明显减少。基于以上理论依据及研究结果，吲哚布芬是替代阿司匹林的潜在选择之一；虽然，吲哚布芬已在临床广泛使用，但是研究在冠心病患者中将其与阿司匹林进行疗效和安全性的比较的资料较少，尤其在真实世界的研究。吲哚布芬常用剂量是100mgbid和200mgbid两种，一项研究观察在急性心肌梗死患者中分别给予两种剂量维持，均可在2h起效，均可明显抑制血小板活性并持续治疗中，二者无明显统计学差异。我们假设，在冠心病患者二级预防中，单独使用吲哚布芬或者联合氯吡格雷或替格瑞洛的临床获益不劣于单独使用阿司匹林或者联合氯吡格雷或替格瑞洛。为此，我们拟开展开放性的、前瞻性的、非劣效的、全省多中心研究，研究将纳入所有诊断为冠心病患者，因不能耐受阿司匹林副作用，用吲哚布芬来代替阿司匹林，这些患者中有单独吲哚布芬（每天两次每次100mg）或者联合氯吡格雷（每天一次每次75mg）或者联合替格瑞洛（每天二次，一次90mg）抗血小板治疗12个月。研究主要终点为净不良临床事件（netadverseclinicalevents，NACE），包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、支架内血栓（stentthrombosis，ST）和BARC（BleedingAcademicResearchConsortium）出血（2型，3型或5型出血）的复合终点事件。本研究结果有望为今后的抗血小板药物的选择提供可靠的循证医学证据，临床研究平台的应用有望为真实世界的临床研究提供思路，研究中同时收集成本和健康产出数据，探讨吲哚布芬和阿司匹林用于冠心病二级预防在成本和健康产出方面的差异，从而进行药物经济学评价，为临床医生优化治疗方案提供参考，为卫生和医保部门制定相关政策提供依据。研究目的（1）探讨吲哚布芬在冠心病二级预防长期治疗的有效性和安全性；（2）探讨吲哚布芬和阿司匹林用于冠心病二级预防在成本和健康产出方面的差异；（3）探讨平台在临床科研中的价值计划入组的患者数：500例诊断和入组标准所有诊断为冠心病患者不能耐受阿司匹林副作用或者担心阿司匹林副作用排除标准：吲哚布芬使用禁忌症患者研究终点主要终点：12个月的临床净不良事件（netadverseclinicalevents，MACE）NACE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、可能或确定的支架内血栓或BARC出血（2型，3型或5型）的临床复合终点。次要终点：(1)1个月、3个月、6个月和12个月心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中或支架内血栓（可能或确定）的疗效终点；(2)1个月、3个月、6个月和12个月BARC各型出血的安全性终点；(3)1个月、3个月、6个月和12个月心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、可能或确定的支架内血栓或BARC出血（3型或5型）临床不良事件；(4)1个月、3个月、6个月和12个月上消化道不良事件。其他终点：(1)1个月、3个月和6个月的NACE；(2)1个月、3个月、6个月和12个月因不良事件而停药或者换药的发生率；(3)围手术期心肌梗死（PMI）；(4)TIMI（心肌梗死溶栓治疗临床试验法）定义的主要出血；(5)GUSTO（全球相关动脉开通策略）定义的主要出血，包括严重或威胁生命的出血和中度出血；(6)ISTH（InternationalSocietyonThrombosisandHaehostasis）定义的大出血或临床相关的非大出血；(7)探究与PMI相关的危险因素；治疗方案药物：吲哚布芬冠心病患者（非PCI手术）常规给予吲哚布芬100mgbid；PCI患者，术前在给予吲哚布芬100mgbid，同时至少PCI6小时前给予氯吡格雷300~600mg负荷或替格瑞洛180mg负荷；冠脉造影确诊为冠心病且置入至少一枚药物支架后，PCI术后24小时内给予吲哚布芬100mgbid和氯吡格雷75mgqd或替格瑞洛90mgbid,维持口服12个月；如果患者冠状动脉介入手术前连续服用治疗剂量的阿司匹林≥3天或者术前已经给予阿司匹林负荷剂量，术后不再负荷吲哚布芬，如果术前使用过阿司匹林且连续服用治疗剂量阿司匹林＜3天，立即予100mg吲哚布芬负荷，如果术前未使用阿司匹林，则立即予200mg吲哚布芬负荷。合并用药1、本研究可接受计划的任何其他抗凝抗血小板的伴随治疗。2、抗凝药物的使用、IIb/IIIa受体拮抗剂的治疗、手术决策均由术者依据临床需要自行决定。研究步骤研究包括入选期和随访期。入选在患者门诊、住院期间进行，确认符合冠心病诊断的患者并且不能耐受阿司匹林副作用或因为阿司匹林副作用停止使用阿司匹林的患者入选本研究，并进入随访期。随访期包括：PCI患者术后第1天（非PCI患者不需要）、1个月、3个月、6个月及12个月将进行访视，记录患者服药的依从性、记录是否有相关的不良事件信息（AE）/临床终点事件、记录不良事件/终点发生的时间。进入本研究的PCI患者术后需要进行12个月的双联抗血小板治疗阶段。具体研究过程如下：入选期：收集相关病史、手术史、冠心病危险因素、人口学资料，生命体征，体重，BMI，心肌坏死标志物（当地实验室），心电图，妊娠检查（如果适用），确认患者无吲哚布芬使用禁忌症，入选后记录合并用药和AE、SAE&终点事件。随访1：PCI术后第1天，进行心肌标志物、心电图、血常规和血生化检查，并记录相关事件；随访2：1个月，PCI患者回院随访，非PCI患者电话随访，收集随访信息，记录相关事件。随访3：第3个月。PCI患者回院随访或者电话随访，非PCI患者电话随访，收集随访信息，记录相关事件。随访4：第6个月。PCI患者回院随访，非PCI患者电话随访，收集随访信息，记录相关事件。随访5：第12个月。PCI患者回院随访，非PCI患者可电话随访，收集随访信息，并记录相关事件。对于不能回院进行临床随访的患者，需要电话随访了解不良事件及药物使用情况。统计方法主要研究终点：心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、再次梗死、可能或确定的支架内血栓或BARC出血（2型，3型或5型）的临床复合终点；作为对照，抽取平台上使用阿司匹林同样数量的冠心病患者做两组间比较，统计分析基于95％的可信区间，进行非劣效性推断。基线时两组受试者特征，连续变量使用频数分布（直方图）、均数、中位数、标准差和极差等进行统计描述。分类变量（名义变量/有序变量）用频数和频率进行描述。，作为参考，我们将对两组间基线特征进行比较，分类变量采用卡方检验或Fisher确切概率法。连续变量，如果是数据符合正态分布且残差方差齐性，采用两独立样本t检验；否则将使用Wilcoxon等级和检验。3、研究计划3.1研究设计吲哚布芬真实世界研究为开放的、前瞻性、非劣效的全省多中心研究，旨在比较吲哚布芬（100mgbid）与阿司匹林（100mgqd）对冠心病患者一年的有效性、安全性和经济性研究3.1.1研究流程入选期录入冠心病患者相关病史、手术史、冠心病危险因素人口统计学生命体征体重、BMI心肌坏死标志物（当地实验室）心电图血生化和血常规尿液或血液妊娠试验依从性合并用药AE、SAE&终点事件药物经济学信息收集心肌坏死标志物：TNT或者TNI，CK-MB3.1.2研究终点事件的定义3.1.2.1心源性死亡由于心脏原因所导致的死亡，或者发生死亡且未能寻找出其他原因。3.1.2.2非致死性心肌梗死cTnT或I增高或增高后降低，至少有1次数值超过参考值上限的99百分位，并有以下至少1项心肌缺血的证据：(1)心肌缺血临床症状；(2)心电图出现新的心肌缺血变化，即新的ST段改变或左束支传导阻滞；(3)心电图出现病理性Q波；(4)影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。3.1.2.3缺血性脑卒中由于脑缺血原因导致的卒中，并且有头颅CT或/和头颅MRI影像学证据。3.1.2.4BARC出血定义0型：无出血；1型:无需住院或接受治疗的非活动性出血，可能包括因为出血又未咨询医务人员而自行停药的事件；2型:任何未达到3-5级的明显活动性出血，且符合一下至少一条标准：需要医生给予药物治疗、导致住院或需要医务人员迅速进行评估；3型：3a：明显出血及血红蛋白下降3-5g/dl，需要输血的明显出血；3b：明显出血及血红蛋白下降超过5g/dl；心包填塞；需要外科手术干预控制的出血（牙科、鼻科、皮肤科或痔疮除外）；需要静脉使用血管活性药物的出血；3c：颅内出血（不包括微出血或出血性转化）、损害视力的眼内出血；4型：冠状动脉旁路移植术（CABG）相关出血：48小时内围手术期颅内出血、胸骨闭合后需再次手术来控制的出血、48小时内输全血或浓缩红细胞≥5U、24小时内胸导管引流量≥2L；5型：致命性出血：5a：可能的致命性出血，临床疑为致命性出血但无尸检或影像检查证实；5b：确定的致命性出血，经尸检或影像学检查证实的明显出血。3.1.2.5ARC定义的支架内血栓（1）明确的支架内血栓：冠脉造影证实支架植入部位和支架边缘部位（近端、远端5mm内节段）存在血栓，同时患者在冠脉造影48小时内出现以下表现之一者（典型胸痛症状持续20分钟以上、急性心肌缺血的心电图改变、心肌标志物呈急性损害的动态改变）；（2）可能性较大的支架内血栓：术后30天内发生不明原因的死亡或冠脉支架术后任何时间内发生支架置入血管所支配心肌区域的心肌梗死；（3）有可能的支架内血栓：冠脉支架术30天后任何时间内发生难以解释的死亡。3.1.2.6围PCI手术期心肌梗死（periproceduralmyocardialinfarction,PMI）基础心肌损伤标志物正常的患者，术后24小时cTnT或I上升超过参考范围99%上限的5倍，则视为PMI。Herrmann将PMI分为两型，I型（或称为近端型）发生于PCI靶病变的近端，多由边支闭塞引起；II型（或称为远端型）心肌损伤发生于所治疗冠脉病变的远端灌注区域。3.1.2.7上消化道不良事件的定义发生如下一项事件则考虑发生了上消化道不良事件，包括（1）明确的上消化道出血（知道或者不知道来源）；（2）推测是上消化道出血伴有血红蛋白下降超过2g/L；（3）症状性消化性溃疡；（4）反复上消化道不适同时内镜证实存在胃十二指肠糜烂、梗阻或穿孔；（5）内镜证实存在食管糜烂的胃食管返流。3.1.2.8TIMI出血定义（1）主要出血：颅内出血或临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白浓度下降≥5g/dL；（2）小出血：临床可见出血（包括影像学诊断），伴血红蛋白下降3~5g/dL；（3）轻微出血：临床可见出血（包括影像学诊断），血红蛋白浓度下降﹤3g/dL。3.1.2.9GUSTO出血定义（1）严重或威胁生命的出血：颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血；（2）中度出血：需要输血，但不导致血流动力学受损的出血；（3）轻微出血：不符合严重和中度出血标准的出血。3.1.2.10ISTH出血定义大出血包括：①致命出血；②在重要器官和区域有症状的出血，如颅内、眼底、腹膜后、关节内、心包，或导致骨筋膜综合征的肌肉内出血；③导致血红蛋白下降超过2g/dL的出血；④导致需要输注两个或两个以上单位的全血或红细胞的出血。若未达到大出血的诊断标准，存在下面一项则考虑为临床相关非大出血：①住院；②医生指导的药物或手术治疗；③医生指导的变化，中断或停用研究用药。3.2患者人群3.2.1样本量(1)估计的总样本量为1000例患者，吲哚布芬和阿司匹林各500例，(2)将在全省约15个研究单位进行。3.2.2入选标准研究拟入选的人群为冠心病患者。(1)年龄不限；(2)因主观或者客观心肌缺血的临床表现入院；(3)因阿司匹林副作用无法继续使用阿司匹林；（4）担心阿司匹林副作用无法使用阿司匹林3.2.3排除标准同吲哚布芬使用说明书上的禁忌症对吲哚布芬过敏患者先天性或者后天性出血性疾病患者妊娠或哺乳期患者活动性消化性溃疡活动性出血正在使用非甾体抗炎药3.2.4终止治疗标准患者要求退出研究者认为其它有必要退出研究的情况；受试者出现严重不依从性；发生妊娠、死亡或者失访；申办方终止研究。研究人员应尽最大努力使每位患者都能继续相应的治疗，除非停止参与研究对患者最为有利。如果患者的研究治疗停止，那么研究者应该尽最大努力来评价患者的研究结果。3.2.5研究提前终止/研究中心关闭申办方有权在任何时间终止本研究，申办方和研究者有权在任何时间关闭研究中心。这些情况将在相互协商后方能执行。终止研究时所有研究材料（除必须保留在该中心的文件外）必须退还申办方。研究者必须保存相关文件，直到得到申办方销毁的通知。导致提前终止试验或者关闭研究中心的原因可为但不限于以下原因：新的药物毒性的发现、任何中期分析的结果、患者入组及随访完成、不遵守方案、药物研究计划的更改、入组速度过慢或临床数据质量不佳。3.3研究药物3.3.1试验药物信息试验药物：吲哚布芬片药品批准文号为国药准字H20163311；包装规格：7片/盒，0.2g/片；贮藏条件：阴凉处密封保存。对照药物：阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）药品批准文号为国药准字J20130078；包装规格：30片/盒，0.1g/片；各地药房；3.3.2用药方法3.3.2.1试验组试验药物：吲哚布芬门诊或入院后经过确诊为冠心病患者，而且不能耐受阿司匹林副作用或者担心阿司匹林副作用患者，PCI患者术前至少6小时给予氯吡格雷300~600mg或替格瑞洛180mg负荷，PCI术后24小时内给予吲哚布芬100mgbid和氯吡格雷75mgqd维持口服12个月；如果患者冠状动脉介入手术前连续服用治疗剂量的阿司匹林≥3天或者术前已经给予阿司匹林负荷剂量，术后不再负荷吲哚布芬，如果术前使用过阿司匹林且连续服用治疗剂量阿司匹林＜3天，立即予100mg吲哚布芬负荷，如果术前未使用阿司匹林，则立即予200mg吲哚布芬负荷3.3.2.2对照组对照药物：阿司匹林确诊为冠心病患者，能耐受阿司匹林治疗或者不愿意接受口服吲哚布芬的患者，如果为PCI患者，术前至少6小时给予氯吡格雷300~600mg或者替格瑞洛180mg负荷，PCI术后24小时内给予阿司匹林100mgqd和氯吡格雷75mgqd或替格瑞洛90mgbid维持口服12个月；如果患者为PCI手术患者，术前已经连续服用治疗剂量的阿司匹林≥3天或者术前已经给予阿司匹林负荷剂量，术后不再负荷阿司匹林，如果术前连续服用治疗剂量阿司匹林＜3天，则立即予100~300mg阿司匹林负荷。3.3.5药物管理与储存药物的管理由医院药剂科统一管理，按照药品说明书的要求储存并保存于安全场所。研究者将对依从性差的患者说明按规定服用其研究药物的重要性。3.3.6合并药物/治疗将在入组及访视时详细记录所有伴随用药（基线记录）。抗血小板药物使用信息的详细记录将从随机开始持续至研究结束。本研究允许接受计划的任何其他ADP受体拮抗剂伴随治疗。术中抗凝药物的使用、PCI耗材使用及IIb/IIIa受体拮抗剂的治疗，均由术者依据临床需要自行决定3.3.7中止研究药物治疗3.3.7.1暂时停止研究药物治疗（1）重度血小板减少（血小板计数<50000/uL）。当患者重度血小板减少得以解决且研究者认为适当的情况下可重新开始研究药物治疗（2）与主要出血相关的手术或操作。（3）主要出血。（4）需要使用禁止的伴随药物治疗。（5）其他手术或侵入性非血管事件。3.3.7.2永久性中止研究药物治疗（1）患者的决定：患者有自由随时中止治疗，且不会对进一步的治疗有不良影响。（2）研究者的决定，包括但不限于：a)有使用药物禁忌症的患者，患者违背入选/排除标准将使其处于不应有的风险之中。b)研究者认为继续治疗可能会使患者处于不应有的风