伴心室传导延迟的心力衰竭患者的心脏再同步治疗

伴心室传导延迟的心力衰竭患者的心脏再同步治疗AngeloAuricchioAndrewKramer在心力衰竭（HF）中表现出的结构、血流动力学和神经激素改变与传导性和收缩性异常有关，减弱泵功能并增加心律失常的发生率。大约三分之一的HF和左室射血分数下降的患者具有心室传导延迟（VCD），大多数表现为体表心电图（ECG）左束支阻滞（LBBB）模式。越来越多的证据显示心室传导延迟是HF住院率、死于泵衰竭和死于心律失常的独立危险因子。药物治疗不能纠正心室传导延迟以及其相关的负性电机械后果。一种、相对较新的治疗用心房顺序左室或双心室起搏预先激动左室游离壁，能够通过作为电旁路重新使心室激动同步，而使心室恢复更协调的收缩。这种心脏再同步治疗（CRT）能够心脏的机械学，有利于重构逆转，并且降低了伴心室传导延迟的HF患者的致病率和死亡率。由心室传导延迟引发的电机械异常给人印象深刻的的CRT临床结果更新了对于与心室传导延迟有关的电激动模式的研究兴趣。大约三分之二的CRT候选人有QRS延长伴LBBB形态，而其余的三分之一表现为右束支阻滞（RBBB）形态（10~15%）或弥散型心室传导延迟（5~10%）。心室传导延迟也与机械性不同步有关，这抑制了心室的泵功能，恶化心衰的症状并激起重构。这些机械性后果构成心力衰竭状态中严重的组成部分，特别是在伴左束支传导模式的患者中。异常的电激动顺序详细的电激动顺序可以利用导管三维非荧光检查接触和非接触式标测技术进行最佳的评估。这些技术允许在活体内重建心脏解剖并用高度空间分辨率评估激动顺序，使人们能够详尽的了解各个心室异常电激动顺序的特点。接触式标测产生双极记录反映了心内膜电学事件的局部改变对快速变化的信号高度敏感而对缓慢变化的信号敏感性差。非接触式标测提供了单极记录，从一个放置在心腔内的篮状导管反应跨壁电事件对快慢信号的敏感性一样。左束支阻滞时心室的激动顺序右心室（RV）激动顺序在心力衰竭伴LBBB的患者是相当多变的，通常右室激动模式是顺序地而不是同时的（图1）。LBBB与左室跨间隔时间（或者说是从QRS波群的开始时间到最早左室激动时间）、左室心内膜时间和左室跨壁时间（包括中间层和心外膜）明显延迟有关。图1从右束支阻滞（左图）和左束支阻滞（右图）患者中获得的等时线图（浅灰：-90ms；深灰：+90ms）。在右束支阻滞中，左室突破点在间隔部，从该点起激动缓慢传向前壁区域，右室侧壁和流出道最晚被激动。在右束支阻滞中整个右室的激动时间总是明显长于在左束支阻滞时。在两个患者中心内膜激动的传播相似。左束支阻滞患者有一个单一的前侧壁突破点。与QRS起点相比左室激动延迟，从间隔开始，随后后壁并且最终侧壁和后侧壁激动。大约三分之二的伴LBBB的心衰患者的电激动有正常跨间隔时间（即≤20ms）左室突破点位于前壁或间隔基底部，可能经过希-浦系的一个或多个间隔支。在其余的患者中左室突破点在中间隔或间隔心尖部，这与跨间隔时间急剧增加有关，这可能是由于经过间隔的心肌传导而不是传导束传导所导致。心内膜和跨壁时间通常在心衰患者中是延长的，后者延迟最为显著。在几乎所有的左束支阻滞患者可以观察到一个“U型”跨壁激动（图2）。阻滞的功能线可能从各心肌层的各向异性传导中出现而可能发展为对心衰反应的不同电生理缺陷，而且因此具不同的传导特性。特别是阻滞线可能代表一个在各层的连通性或传导速度的过渡区域。这些传导过渡可能出现在同一患者的不同区域，这依赖于激动起源的部位，是自发的或起搏的。因而，在这些有缺陷的心室中每个特定的传导模式可能遭遇到不同的传导过渡区。类似于结构性传导阻滞，在伴LBBB的心衰患者中这些功能性阻滞可能是折返性心动过速的常见起源，而可能是导致非缺血性心衰患者猝死率较高的原因。图2在一例QRS形态呈左束支阻滞的患者中跨壁（上图，灰度编码：白色-5mV，灰色+5mV）和心内膜（下图，灰色编码：浅灰色表明激动的传播，时间条线代表从-87ms到+22ms）左室的激动。心内膜激动进行一致并且直接指向侧壁和后壁，终止在二尖瓣环附近的基底部。相反，跨膜激动不是从前壁到侧壁，而是通过向下传导绕过心尖部和下壁到达侧壁和后侧壁的。这种表面上的传导阻滞出现在缺乏任何可以观察到的区域性结构缺陷，如缺血性瘢痕，因此看似是功能性阻滞线。特异的左室激动顺序不能由心电图中的LBBB所预测。独立于QRS时间，有LBBB图形的患者可能有前壁、侧壁或下壁的阻滞线。这种电学异质性与相应的左室区域性机械收缩延迟的异质性有关。因为在功能性阻滞线与延迟收缩区域之间看似有关联，在阻滞线的部位可能预测了左室需要起搏使收缩再同步的位置。通过在延迟收缩的部位起搏左室达到再同步；通过扩展，这可能需要在功能性阻滞线的末梢。在QRS小于150ms的心衰患者中，在前壁局部起搏左室经常使心功能恶化，而在同一位患者起搏侧壁可能会改善心功能。电学标测研究已经显示接近三分之二的QRS小于150ms的患者表现为侧壁部位的阻滞线，这与在前壁起搏左室结果较差相一致，因为其可能最接近阻滞线。在机械最延迟的部位起搏左室与在接受CRT治疗数月后左室射血分数增加和左室收缩末容积减少相关。在右束支阻滞中左及右心室的激动右鼓束支阻滞可能与左束支阻滞一样在心衰患者中是死亡率的一个重要预测因子。目前，对于在伴RBBB的心衰患者中CRT是否以及如何工作的理解还差强人意，尽管回顾性分析和小规模的研究已经提示CRT可能有益于这些患者。伴RBBB形态的心衰患者具有独特的左室和右室激动模式。事实上，右室的前壁、侧壁和流出道的激动延迟，因此镜像在心脏的右侧，类似于LBBB患者的左室所观察的延迟激动模式（见图1）。此外，左室激动时间和激动顺序经常在RBBB或LBBB患者之间没有显著不同。机械性不同步与血流动力学抑制LBBB与心室收缩顺序异常之间的联系已经被了解许多年了。动物模型提示这是一个因果关系。在心衰患者中，由LBBB引起三个机械性时间问题：异常左房室时间，延迟的室间时间以及延迟的左室内时间。左房室时间被改变是因为在左房收缩收缩很长时间之后左室才收缩。在这个延迟过程中，左室收缩压在二尖瓣关闭之前下降，经常导致收缩前二尖瓣返流。同样，当左室最终开始收缩时左房压降低，左室有效前负荷降低，通过Frank-Starling机制导致射血量下降。这个延迟还导致左室收缩期延长，而缩短了充盈时间并且可能导致，或恶化，限制性充盈。心室间时间被延迟是因为左室收缩晚于右室。与此密切相关的是，左室区域性收缩模式是不同步的，最常见的是间隔首先收缩随后侧壁异常延迟收缩。心室间时间和心室内时间不同步降低了左室泵功能的效率，特别是降低了每搏输出量，因为当侧壁收缩时先前收缩的间隔不再坚硬，导致间隔矛盾运动丧失效率并且侧壁区域在主动脉瓣关闭之后无效延迟收缩。因此，延迟收缩的侧壁经历异常地后负荷增加并且是其正常工作的近两倍功率。相反地，间隔在收缩期延迟伸展，可能触发钙释放而诱发后除极和心律失常。结构重构与预后心室收缩不同步产生不一致的区域性张力和工作负荷。作为结果，在早期收缩的区域代偿性增生不良而在延迟收缩区域过度增生。这些不一致已经被显示与区域性牵张激酶和在高张区域钙控蛋白的表达改变有关。因此，从传导异常引发的机械不同步看似是心室重构的一个直接原因（图3）。图3假设的恶性循环，经过这个循环局部传导异常可能引起并且最终诱发局部和区域水平分子极化。心室重构是收缩性心力衰竭中疾病过程的标志。因为它与心室传导延迟导致的机械性不同步的相关性如此之强，可能料想不同忽性应当预测心衰过程。最近，这点被利用超声心动图测量左室机械性不同步所观察到，人们发现这是心衰患者住院率或死亡率的独立危险因子。通过心脏再同步调整电机械异常与治疗心动过缓的传统起搏不同，CRT需要同时起搏右室和左室（即通常所说的双室起搏）或单独起搏左室以便在心室传导延迟的患者（典型的是左室延迟）中恢复更加同步的心室激动和收缩模式。尽管这种起搏能够提供频率支持，CRT的唯一功能是改善心室泵功能，特别是增加每搏输出量。因此，CRT通常跟随自身的窦性心率发放起搏并在可程控的AV延迟之后起搏心室。CRT的临床效益现在已经充分确定，尽管功能的精确机械仍在研究中。心脏再同步治疗行动的机制一般人们认为CRT通过改善左室的收缩功能而增加心肌代谢需要工作的。通过比较，变力性药物增加细胞的收缩性是以增加代谢需要为代价的，这已经被显示当长期治疗时会恶化患者状况的。双室和左室单独起搏能够改善大部分与心衰患者中心室传导延迟有关的时间缺陷。CRT的房室起搏延迟控制了左室充盈模式的有效性和左室预先激动或自身融合的程度。在左房和左室之间的房室时间可以用房室起搏延迟完全正常化使左室收缩恰好在左房收缩结束时开始，使左室的有效前负荷最大化。恢复最佳的左房室机械时间降低或消除收缩前二尖瓣返流并增加充盈时间。有趣的是，右室单独起搏也能恢复左房室时间，但需要更短的房室起搏延迟，这可能产生三尖瓣提前关闭。室间和左室的心室内时间通过CRT得到改善，但他们没有完全正常化。心室收缩的完全正常化需要恢复自身的普肯野激动顺序。反而，双室和左室起搏从典型的侧壁左室起搏部位通过非固有顺序心肌内传导传播电激动。起搏的激动顺序与异常的固有的基线相比改善了心室收缩模式，反过来与基线相比改善了血流动力学功能。然而，起搏引起的收缩不如在传导分支内传导引起的激动同步，后者前进的速度是起搏激动的四倍，并且从心尖流出向上到心室各壁产生最佳的挤压运动。此外，CRT不可能使跨壁时间正常化，因为通过一个非固有顺序的不同层次之间的激动前进并且在每一层内的传导可能是细胞变动的，这不可能立即通过起搏而纠正。在心脏再同步治疗过程中传导-收缩关系在心室传导异常的心力衰竭患者中传导与收缩的复杂关系已经通过比较双室起搏和单纯左室起搏作用而阐明。从开始时，双室和左室起搏被发现提供了类似的血流动力学和临床改善。这是未被预料到的，因为似乎左室起搏可能替代一种传导延迟（右室到左室）为另一种（左室到右室），因此，不应该能够使心室收缩再同步。在正常犬心脏和非心衰的人类心脏中，在侧壁起搏左室，事实上，产生两种传导延迟和机械不同步并血流动力学恶化，尽管不如右室起搏严重。在伴LBBB的心力衰竭犬模型中左室起搏也产生了预料中的心室传导异常，但是令人惊奇的是，导致左室收缩更加同频化。此外，这些结果是在用短AV延迟起搏以避免起搏与自身激动融合时观察到的。然而，在这个研究中仅测量了心外膜传导。机械同步不需要电学同步这个似是而非的论点可能被在心外膜和心内膜传导模式之间的差别所确定。在一项不同的关于非心衰的LBBB犬心脏的研究中，左室起搏最佳血流动力学改善事实上与心内膜电学同步有关，表面上是由起搏和自身激动的融合所引起。尽管在正常犬中心内膜和心外膜传导与自身激动几乎在同时融合，衰竭的心脏可能不同。如果例如在衰竭的心脏中心内膜的传导是缓慢的而心外膜在一定程度上稍快些，结果是尽管心外膜传导是与左室非同步的，和观察到的一样，心内膜的电学和机械同步步是协调的，这个似是而非的论点就被确定，这需要被评定。心脏再同步治疗对功能能力和心室重构的作用目前临床依据支持CRT对于由缺血或非缺血性心肌病和对体表心电图（一般>120ms）的中度或重度慢性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]功能分级III或IV级）患者的价值。临床试验一致地显示在这样的患者中，在几个月的CRT治疗后功能能力、生活质量和运动耐受力明显改善。然而，大约三分之一的CRT患者看似没有改善。是否能预测心衰患者能够从CRT中获得收益仍然是一个需要深入研究的问题。对NYHAII级的患者接受CRT的数据很少；目前，这组患者并不常规推荐使用CRT。一些心衰患者左室射血分数降低，尽管QRS波群时限正常可能具有超声心动图评价的机械非同步，其程度与QRS时限相当延长的相似。尽管初步的数据提示机械不同步的患者尽管QRS正常也可能获益，没有前瞻性随机研究CRT治疗不应扩展到这组患者。与血流动力学改善一起，几个前瞻性非随机和随机试验已经显示在CRT治疗的前几个月后即有重构逆转伴功能能力改善出现。不幸的是，尚无长期随访的数据，因此，目前不清楚重构过程是被CRT明确的终止了或仅仅延迟。在CRT过程中多个机制可能参与逆转重构，包括重新分配区域性心室负荷并且可能与左室内心肌成长对改变的区域性负荷模式的反应，降低了心肌氧耗，减少或消除二尖瓣返流，同样降低交感活动和增加副交感活动。（图4）图4心脏再同步治疗随时间诱发的血流动力学、机械和电生理学改变RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统；TNF-α，肿瘤坏死因子α；BNP，B型利钠肽。心脏再同步治疗对死亡率和发病率的作用我们可以推测CRT有三种不同的治疗阶段（参见图4）。最初的急性期在植入后就立即开始了并且可能持续2至4天，在这段时间内最主要的改变是由于血流动力学和机械功能改善所导致的。第二个阶段可能跟随着与心脏机械重构逆转有关的形态和结构改变。根据发表的数据，这个阶段可能持续6个月。最后是6到8个月之后，可能是一个慢性维持期，在这个阶段过程中患者的健康和状况相对稳定，延长了他们的寿命并使他们不必住院。仍然需要判断CRT是否以及如何稳定心衰状况的。最近在心力衰竭中内科治疗、起搏及除颤的比较（COMPANION）试验阐明在NYHAIII级和IV级的射血分数低于35%并且QRS大于120ms的心衰患者中单独CRT或伴除颤支持与最佳的药物治疗相比明显降低了所有原因的住院和所有原因的死亡率的联合终点。单独CRT治疗使所有原因的死亡率非显著性下降24%，而CRT加除颤器则显著性下降34%。然而，CRT伴或不伴可植入式心脏复律除颤器明显降低了心衰入院率，这可能显著的降低了心衰对卫生保健的负担。这些发现得到最近的一项荟萃分析的支持，它计算出在CRT试验中由于心衰恶化的死亡率显著下降（51%），而由于心衰失代偿的住院率也明显下降（29%）。心脏再同步治疗对室性心律失常的作用由于心室激动的延迟和变缓、复极的改变、过度交感活动以及与纤维化和缺血相关的结构异常使心衰患者的室性心律失常的风险增加。心衰患者的三分之一到一半的死亡是突发性的并且很有可能与室性心律失常有关。药物抗心律失常治疗最小限度预防心衰患者的心源性猝死，而在任何原因所致的心衰患者中ICD与最佳的内科治疗相比已被显示能显著降低所有原因的死亡率。人们期待CRT通过改善泵功能、降低交感驱动和刺激扩张逆转而减少心律失常的风险。在电生理实验室环境下双室起搏过程中交感神经活动降低。根据植入的CRT装置所连续记录的心率数据，在CRT数个月后心率变异性（HRV）增加，平均和最低心率降低，提示交感活动可能下降。在最初的10到12周内HRV典型地加速增加而在CRT开始之后的另8到10个月内缓慢持续增加。这些改变可能反映了由于CRFT立即增加了每搏输出量所导致交感张力初始下降，随后由于逆转重构使左室泵功能进一步改善而引起持续性交感性改变。这些交感活动的下降可能与减少快速性心律失常的可能性有关。相反，双室起搏引入新的电学激动模式而可能是心律失常新的源头；这点最近在非缺血性心力衰竭患者中被研究。正常情况下，心内膜被浦肯野网络首先激动，随后是心外膜，然而两层在相似的时间复极，因为心外膜动作电位时程（APD）更短。CRT时，通过左室心外膜起搏跨膜激动顺序被逆转，产生长跨膜复极延迟，因为心内膜最后激动并且具有更长的APD。这样的改变在有QT延长风险的患者（如接受延长APD的药物患者）可能是致心律失常性的，可能与早后除极（EAD）有关。在动物中心外膜左室起搏可以促进早后除极跨膜传播，导致R-on-T型的期前收缩。这也在一些心衰患者中观察到了，在这些患者中单纯起搏左室或双室起搏可能触发反复非持续性多形性室性心动过速（PVT）或尖端扭转性室速。尽管对某些个体而言是理论上的风险，在临床研究的人群中，CRT对室性心律失常具有中性的作用。在CONTAKCD和InSyncICD研究中，比较了接受ICD和标准内科治疗的心衰患者与那些接受ICD和CRT治疗心衰患者的心律失常发生率。在这些研究的荟萃分析中，在接受CRT治疗的患者中室性心律失常没有明显下降。在CONTAKCD研究中在治疗组之间在患者接受适当的ICD治疗数目上、单纯室性心动过速（VT）、单纯心室颤动（VF）或VT和VF无差别。当根据ICD存储的心电图将心律失常性事件分类为单形性室速（MVT）和多形性室速(PVT)时，MVT事件没有差别，而接受CRT患者中PVT事件更多，但是差别没有显著性并且看似因为在少数接受CRT的患者PVT发作的数目不成比例。表面上，CRT对