《口腔清洁护理用品牙膏用甘草次酸团体标准》编制说明

PAGE5PAGE16《口腔清洁护理用品牙膏用甘草次酸团体标准》编制说明一、标准起草的基本情况（包括简要的起草过程、主要起草单位、起草人等）甘草为豆科甘草属多年生草本植物，是我国101个药食同源性物种之一。在我国东北、内蒙、宁夏、甘肃、新疆以及俄罗斯、中亚五国均有生长。在我国有文字记载的使用历史已有2000多年，最早见于《神农本草经》——甘草味甘平。主五脏六府寒热邪气，坚筋骨，长肌肉，倍力，金创，解毒。久服轻身延年。生川谷。在中药中起到：补脾益气、缓急止痛、润肺止咳、清热解毒、调和诸药的作用。在传统中医学方剂应用中有非常重要的地位及意义，有十方九草之说，堪称“国老。”国家药典现行标准中甘草及甘草提取物限定使用原料为甘草（乌拉尔甘草）、胀果甘草、光果甘草。现代医学研究发现甘草中首要活性成分为甘草酸，具有抗炎、抗过敏、抗免疫、抗溃疡、抗肿瘤、抗病毒、抗胆碱酯酶、护肝、解毒、抗缺氧、抗心律失常等功效。自1954年甘草酸被发现以来，甘草酸及其衍生物被广泛用于医药、烟草、化妆品等行业，自上世纪九十年代日本率先将甘草酸铵、甘草酸二钾、甘草次酸等甘草制品用于牙膏、漱口水等口腔护理用品。并且诸多研究报道在口腔护理用品中甘草酸及其衍生物/甘草次酸及其衍生物具有明显预防和治疗由卟啉单胞菌感染引发的牙龈炎/牙周炎的功效，并且能够有效抑制和杀灭多种口腔致病菌；另外由于甘草次酸的类激素作用，可以有效促进人体组织的自我修复，促使口腔溃疡愈合，有效减轻疼痛并防止复发。甘草酸二钾同时属于天然甜味剂，在国外有作为矫味剂在儿童牙膏中使用的先例。同时甘草酸二钾在化妆品中作为抗过敏成分现已被广泛使用，有报道称甘草酸二钾可以有效防止或减轻口腔疾病治疗后的牙根管密封胶中醛类成分引起的过敏性休克，同样可以用于义齿稳固剂。甘草制品作为抗炎护龈牙膏的主要活性成分，以逐渐在国内被多家牙膏制品企业所应用。因此建立统一规范的适用于口腔护理用品使用的甘草酸二钾盐质量标准将有着非常重要的意义。1、任务来源本标准经2017年11月中国口腔工业协会科委会会议讨论通过立项审议，并在“全国口腔护理用品标准化技术委员会牙膏分技术委员会国口护牙标字(2017)第23号”文件中正式通知由甘肃泛指制药有限公司牵头起草《口腔清洁护理用品牙膏用甘草酸二钾》和《口腔清洁护理用品牙膏用甘草次酸》2项团体标准。计划完成时间2018年。2、主要工作过程（1）起草阶段：2017年12月牙膏分标委下发立项通知、口腔工业协会下发标准参与单位报名通知，截止2018年1月1日，参与该团体标准企业共有甘肃泛植制药有限公司、云南白药集团、广西两面针股份有限公司、广州薇美姿实业有限公司、重庆登康口腔护理用品股份有限公司、苏州市金茂日用化学品有限公司、江西诚志日化有限公司、江苏雪豹日化有限公司。2018年*月*日相关起草单位联合成立标准起草小组，广泛收集国内外甘草次酸相关标准及分析测试技术资料。并进行了大量的研究分析、资料查证及方法的确认工作，编制出《口腔清洁护理用品牙膏用甘草次酸》的标准工作组讨论稿。经进一步验证结合反馈的意见，对标准工作组讨论稿进行了认真的修改，于2018年2月形成了标准征求意见稿，由组长审核后报标委会秘书处。3、主要参加单位和工作组成员及其所做的工作等甘肃泛植制药有限公司、云南白药集团、广西两面针股份有限公司、广州薇美姿实业有限公司、重庆登康口腔护理用品股份有限公司、苏州市金茂日用化学品有限公司、江西诚志日化有限公司、江苏雪豹日化有限公司。主要成员：所做的工作：**任工作组组长，主持全面协调工作；***为本标准主要持笔人，伏庆红负责本标准的起草、编写；陈国宝负责对国内外不同甘草次酸标准的发展情况与现状进行全面汇总和分析；**负责广泛搜集和检索国内甘草次酸的分析测试技术资料，进行研究分析、资料查证等工作。二、标准的重要内容及主要修改情况1、标准编制原则本标准的制定符合产业发展的原则，本着先进性、科学性、合理性和可操作性的原则以及标准的目标、统一性、协调性、适用性、一致性和规范性原则来进行本标准的制定工作。本标准起草过程中，主要按GB/T1.1－2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》。本标准制定过程中，主要参考了以下标准或文件：GB/T1.1－2009标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写GB22115牙膏用原料规范GB/T601化学试剂标准滴定溶液的制备GB/T602化学试剂杂质测定用标准溶液的制备GB/T603化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备GB/T6678化工产品采样总则GB/T6680液体化工产品采样通则GB/T6682-2008分析实验用水规格和试验方法（ISO03696：1987,MOD）GB/T8170数值修约规则与极限数值的表示和判定GB/T8372牙膏JJF1070-2005定量包装商品净含量计量检验规则《中华人民共和国药典》2015版《化妆品安全技术规范》2015年版甘草次酸（国家药品标准WS-10001-(HD-1182)-2002）甘草次酸（化妆品原料技术标准，1993）甘草次酸（日本医药部外品原料标准，2006）甘草次酸（ENOXOLONEEUROPEANPHARMACOPOEIA8.0）甘草粉→铵水浸→酸化沉淀→乙酰化反应→乙酰甘草次酸→碱解→纯化→甘草次酸甘草次酸加工工艺示意图国内国际相关标准情况1、甘草次酸（国家药品标准WS-10001-(HD-1182)-2002）2、甘草次酸（化妆品原料技术标准，1993）3、甘草次酸（日本医药部外品原料标准，2006）4、甘草次酸（ENOXOLONEEUROPEANPHARMACOPOEIA8.0）参照各标准后结合技术的进步发展，本着先进性和实用性的目的对检测项目进行了针对性选取。甘草次酸技术要求对比情况见表1。表1甘草次酸技术要求对照表技术要求甘草次酸（国家药品标准WS-10001-(HD-1182)-2002）甘草次酸（化妆品原料技术标准，1993）甘草次酸（日本医药部外品原料标准，2006）甘草次酸（欧洲药典8.0版）本标准拟定本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。本品为白色结晶性粉末；无臭，无味。取本品0.01g，加冰醋酸1ml溶解，再滴加3滴浓硫酸，溶液呈紫红色或暗红色。取本品0.01g，加冰醋酸1ml溶解，再滴加3滴浓硫酸，溶液呈紫红色或暗红色。取本品0.01g，加乙酸酐1ml溶解，再滴加3滴浓硫酸，溶液呈紫红色或暗红色。取本品0.01g，加乙酸酐1ml溶解，再滴加3滴浓硫酸，溶液呈紫红色或暗红色。——取本品1.5mg加乙醇1ml使溶解，加二丁基羟基甲苯的乙醇溶液（1→100）0.5ml及氢氧化钠溶液（1→5）1ml，加热使其分层。在水浴上加热蒸去乙醇，应出现红色悬浮物。取本品1.5mg加乙醇1ml使溶解，加二丁基羟基甲苯的乙醇溶液（1→100）0.5ml及氢氧化钠溶液（1→5）1ml，加热使其分层。在水浴上加热蒸去乙醇，应出现红色悬浮物。取本品1.5mg加乙醇1ml使溶解，加二丁基羟基甲苯的乙醇溶液（1→100）0.5ml及氢氧化钠溶液（1→5）1ml，加热使其分层。在水浴上加热蒸去乙醇，应出现红色悬浮物。——————————供试品红外吸收色谱与对照品或国际标准图谱数据库内甘草次酸色谱一致。供试品红外吸收色谱与对照品或国际标准图谱数据库内甘草次酸色谱一致。供试品与对照品展开位置一致。——288~297℃288~297℃288~297℃——288~297℃取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VIE），比旋度为＋151°～＋161°。取本品0.25g（干燥后）溶于25ml氯仿，在100mm光路下检测，20℃为151~161°取本品0.25g（干燥后）溶于25ml氯仿，在100mm光路下检测，20℃为151~167°取样品0.5g溶于50ml二氧六环，在100mm光路下检测，20℃为145~154°加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（《中华人民共和国药典》2015版四部0621），比旋度为＋151°～＋161°取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%减失重量不得过减失重量不得过减失重量不得过减失重量不得过应取本品0.2g加乙醇30ml使其溶解，溶液应无色澄清。应取本品0.2g加乙醇30ml使其溶解，溶液应无色澄清。应取本品0.2g加乙醇30ml使其溶解，溶液应无色澄清。≤0.053%≤0.053%≤0.053%≤0.053%≤0.15%≤0.15%≤0.15%≤0.15%—— ≤0.3%取本品0.20g，加水5ml，盐酸3ml及液体石蜡0.5ml，在155℃油浴中蒸馏，取蒸馏液2ml，加2,4-二硝基苯肼乙醇试液3滴，不得产生橙红色沉淀。取本品0.20g，加水5ml，盐酸3ml及液体石蜡0.5ml，在155℃油浴中蒸馏，取蒸馏液2ml，加2,4-二硝基苯肼乙醇试液3滴，不得产生橙红色沉淀。取本品0.20g，加水5ml，盐酸3ml及液体石蜡0.5ml，在155℃油浴中蒸馏，取蒸馏液2ml，加2,4-二硝基苯肼乙醇试液3滴，不得产生橙红色沉淀。———— 目视比色法小于Y6溶液0.035铅/(mg/kg)≤镉/(mg/kg)≤ 5.0砷/(mg/kg)≤汞/(mg/kg)≤菌落总数/（CFU/g）≤1000霉菌与酵母菌总数/（CFU/g）≤100耐热大肠菌群/g不得检出铜绿假单胞菌/g不得检出金黄色葡萄球菌/g不得检出四、标准主要内容本标准规定了牙膏用甘草次酸的技术要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和储存等技术内容。4.1感官指标白色或类白色的结晶性粉末4.2鉴别试验4.2.1红外图谱标准设置说明：按照现有国际国内生产工艺甘草酸制备甘草次酸过程中以乙酰甘草次酸为中间体。乙酰甘草次酸有较弱的刺激性，故要求乙酰甘草次酸一定要碱解完全，而乙酰甘草次酸是否碱解完全，通过红外图谱检测会有明显差异。见下图：图一为合格品图谱17072301批图二为不合格品图谱14112501批供试品红外吸收色谱与对照品或国际标准图谱数据库内甘草次酸色谱一致。4.2.2比旋度方法及参数设定说明：甘草次酸在自然界中有18-α型和18-β型两种，切18-β甘草次酸活性优于18-α甘草次酸。两者之间的理化指标差异就在于比旋度。图三18-β甘草次酸图四18-α甘草次酸考虑氯仿与二氧六环的毒性，以及溶剂对检测管密封圈的腐蚀性。该处比旋度测定选用无水乙醇做溶剂。取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（《中华人民共和国药典》2015年版四部0621比旋度测定方法），比旋度为＋151°～＋161°比旋光度以表示，数值以“（°）•mL•dm-1•g-1”计，如下式计算：式中：α———试样溶液测得的旋光度,单位为度(°);100———溶解甘草次酸的溶液体积,单位为毫升(mL);l———旋光管长度,单位为分米(dm);m1———称取甘草次酸试样的质量,单位为克(g);w1———试样干燥减量的质量分数,%。取三次平行测定结果的算术平均值为测定结果,保留至整数位。4.2.3熔点方法参照《中国药典2015版四部》0612熔点测定项下第一法B显微熔点仪测定应为288~297℃4.3甘草次酸含量本标准淘汰中和滴定法（含电位滴定）采用高效液相色谱法测定含量，并在《欧洲药典》ENOXOLONEEUROPEANPHARMACOPOEIA8.0，的基础上，建立了甘草次酸高效液相色谱检测方法和杂质限量标准，此处以面积外标法标识主成分含量，以面积归一法限定主要杂质含量。4.3.1高效液相色谱《中华人民共和国药典》2015版四部0512高效液相色谱法4.3.1.1色谱条件色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，粒径5um）；流动相：乙腈：0.2mol/l醋酸铵：醋酸（780：160.8：79.2，V/V/V）；检测波长：254nm；柱温：35℃；进样量：20μL；流量：1.000ml/min。4.3.1.2对照品溶液的制备：取甘草次酸对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。4.3.1.3供试品溶液的制备：取本品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液。4.3.1.4操作过程精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μL,分别注入液相色谱仪，根据各自的峰面积，按下式计算含量。As对照品中甘草次酸的峰面积At供试品中甘草次酸的峰面积Ws对照品的称取量，mgWt样品的称取量，mgLs对照品干燥失重，﹪Lt样品干燥失重，﹪F对照品中甘草次酸含量（按干燥品计算），%4.3.2相关物质限度:在4.3.1项下用面积归一法进行积分，总杂质限量不超过2%，单一杂质限量不超过0.7%说明：该处液相色谱检测方法为推荐方法，并不唯一。改变色谱条件需经过方法学验证，符合要求即可。4.4理化指标4.4.1干燥失重干燥失重标准制定参照：甘草次酸欧洲药典8.0版（ENOXOLONEEUROPEANPHARMACOPOEIA8.0）标准：干燥失重≤0.5%。测定方法按照《中华人民共和国药典》2015年版四部0831干燥失重检查法。4.4.2炽灼残渣参数设定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：炽灼残渣≤0.1%测定方法按照《中华人民共和国药典》2015年版四部0841炽灼残渣检查法。4.5残留限量4.5.1乙醇溶解性应取本品0.2g加乙醇30ml使其溶解，溶液应无色澄清。4.5.2氯化物参数制定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：≤0.053%测定方法参照《中华人民共和国药典》2015版四部0801氯化物检测方法，4.5.3硫酸盐参数制定参照国家药品标准WS-10001-(HD-0507)-2002项下标准要求：≤0.15%测定方法参照《中华人民共和国药典》2015版四部0802硫酸盐检测方法，4.5.4乙醇残留乙醇残留在本标准内主要考虑婴幼儿用品安全需求设定。方法参照中国药典2015年版四部0861残留溶剂测定法第二法（气相色谱法），标准参数参照日本化妆品原料标准结合国内实际生产水平，定为≤0.3%4.5.5色调在欧洲药典的目视比色法基础上结合日本丸善制药企业内部标准制定，≤0.035%取本品1.25g,精密称定，置25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度。在400nm波长处测定吸收度（以无水乙醇做对照）。（中国药典2015年版四部0401紫外-可见分光光度法）。4.6安全技术指标铅的测定方法及限量标准按照《化妆品安全技术规范》2015版规定及相应方法检测镉的测定方法及限量标准按照《化妆品安全技术规范》2015版规定及相应方法检测砷的测定方法及限量标准按照《化妆品安全技术规范》2015版规定及相应方法检测汞的测定方法及限量标准按照《化妆品安全技术规范》2015版规定及相应方法检测微生物指标的确定和检测，按《化妆品安全技术规范》第五章微生物检验方法的规定进行测定。本标准遵从在保证化妆品安全和原料有效的前提下兼顾国内实际生产状况的原则。五、标准/结果标准/结果项目项目标准170723011707230117072301均值170723021707230217072302均值170723031707230317072303均值结论干失≤0.5%0.02%0.03%0.02%0.02%0.04%0.04%0.05%0.04%0.05%0.04%0.05%0.05%合格炽渣≤0.1%0.09%0.08%0.09%0.09%0.03%0.05%0.04%0.04%0.06%0.05%0.06%0.06%合格色调≤0.035%0.0340.0330.0330.0330.0340.0340.0340.0340.0330.0320.0340.033合格比旋度145°~154°）+149.1°+149.2°+149.1°+149.1°+149.0°+149.2°+149.1°+149.1°+149.1°+149.2°+149.4°+149.1°合格溶剂残留≤0.3%0.02%0.03%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%0.02%合格硫酸盐<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<0.15%<