药理学 药物代谢动力学

药物代谢动力学(Pharmacokinetics)药动学是研究药物在体内变化规律的一门学科。主要研究内容：1药物的体内过程：吸收(absorption)

分布(distribution)

代谢(metabolism)

排泄(excretion)消除(elimination)2药物在体内随时间变化的速率过程一药物的体内过程(一)药物的跨膜转运：

1被动转运(passivetransport)

：

药物自浓度高的一侧不耗能地扩散到浓度低的一侧，浓度差越大，扩散越快，直至两侧浓度相等。

(1)特点：不耗能，顺浓度差。

(2)分型：a.水溶扩散(aqueousdiffusion)b.易化扩散(facilitateddiffusion)c.简单扩散(simplediffusion)

脂溶扩散(lipiddiffusion)影响简单扩散的因素：多数药物为弱酸或弱碱类，在体液中有一定程度的解离，离子态与非离子态共存，非离子态极性小，脂溶性高，容易跨膜扩散，反之不易跨膜扩散。非解离型药物的多少，由药物的pKa和体液pH决定，它们是影响药物解离和简单扩散的主要因素。药物的解离现象可以用Handersom-Hasselbach公式说明。

弱酸性药物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]当pH=pKa时

[HA]=[A-]弱碱性药物BH+H＋＋BKa=[H+][B][BH-]10pKa－pH=[BH+][B]当pKa=pH时

[B]=[BH+]举例一弱酸性药物丙磺舒pKa=3.4，胃液pH=1.4。血液pH=7.4则107.4-3.4=10000=即该药在血中99.99%为解离形式。理论上达到平衡时血浆药物浓度应为胃内浓度的10000倍，几乎全部吸收。则101.4-3.4=0.01=[A-][HA]即该药在胃液中仅1％为解离形式,容易自由扩散通过胃粘膜。[A-][HA]举例二弱碱药苯胺pKa=4,胃液pH=1.4。则：10pKa-pH=104-1.4=398=[BH+][B]血液pH=7.4则：104-7.4=0.0004=[BH+][B]即苯胺在胃中大部分以解离形式存在，在血中主要以非离子形式存在。药物简单扩散的转运规律1弱酸药在碱性体液中易解离，弱碱药在酸性体液中易解离。2当生物膜两侧pH不等时，弱酸药易由酸侧扩散至碱侧，弱碱药易由碱侧扩散至酸侧。3药物跨膜转运达到平衡时，弱酸药在碱侧体液中浓度高于酸侧浓度，弱碱药在酸侧浓度高于碱侧。生物膜两侧体液的pH对药物的转运很重要，调整pH可以加速或减慢药物的转运。2主动转运(activetransport)：药物逆浓度梯度转运的过程。特点：耗能、需要特异性载体、有饱和现象、可以发生竞争性抑制。3膜动转运(cytosis)：胞饮(pinocytosis)(2)胞吐(exocytosis)(二)吸收：

药物从用药部位进入血液循环的过程。不同途径给药时药物吸收的量和程度可不同，因而影响药物作用的快慢和不同。1消化道给药：主要经简单扩散方式吸收，主要途径有口服、舌下、直肠。2消化道外给药：主要途径有静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮肤粘膜给药、呼吸道给药。不同给药途径吸收快慢顺序：腹腔注射>吸入>舌下>直肠>肌肉注射>皮下注射>口服>皮肤评价药物吸收快慢、多少的参数：血药浓度达峰时间（tmax）血药浓度达峰浓度（Cmax)生物利用度（F）影响药物吸收的因素：药物脂溶性及胃肠道pH

胃肠道功能、血液循环状态、食物、联合用药等。首过效应(firstpasseffect)：药物经肠道吸收，并随血流首次入肝，由于药物在肠道破坏，或者在肝脏中灭活，使进入体循环的药量减少。生物利用度(bioavailability)：药物吸收进入血液循环的程度和速度。绝对生物利用度=进入循环的药量服药量相对生物利用度=检品的吸收量标准品的吸收量(三)分布(distribution)：药物吸收进入体循环后向各组织、器官、或体液转运的过程。1影响药物分布的因素：药物理化性质：分子大小、脂溶性、极性、pKa等。局部器官血流及药物与组织亲和力。与血浆蛋白结合：血液中药物按一定比例与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。结合型药物不能跨膜转运，因而不产生药理效应。仅游离型药物才能发挥药理作用。血浆蛋白与药物的结合具有饱和性，血浆蛋白结合率高的药物之间可以发生竞争结合。(4)体液pH：体液pH不同，药物的解离与非解离比例发生变化，分布也随之发生变化。(5)细胞膜屏障：

a.血脑屏障：血－脑血－脑脊液脑脊液－脑

b.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。

c.其他屏障：血－眼屏障、血－关节屏障等。(6)药物在体内再分布：表观分布容积(Vd)：药物吸收达到平衡或稳态时，按血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。Vd＝D(体内药物总量）C(mg/L)Vd小，表示组织分布少，血药浓度高。Vd大，表示组织分布多，甚至在某些组织浓集，血药浓度低。不同药物Vd不同，同一药物Vd相当稳定。Vd值与组织分布的关系Vd(L)组织分布5血浆、循环

10－20细胞外液

25－30细胞内液

40全身体液（细胞内、外液）

>70药物浓集于组织结合部几种药物的Vd值及其组织分布药物

Vd(L)双香豆素、保泰松3溴化物12安替比林41地高辛580（浓集于肝、肾、心等）(四)药物代谢指药物在体内发生的化学结构的改变。1药物代谢的意义：(1)改变药物的药理活性：

由活性药物转化为无活性的代谢物。

由无活性或活性较低的药物转变为有活性或活性强的代谢物。形成有毒性的代谢产物。(2)将药物转化为易于排泄的代谢产物：代谢后的产物水溶性加大，不易被肾小管重吸收，利于自肾排出。2药物代谢的类型：

第一相反应：包括氧化、还原、水解反应。它是机体向母药加入极性基团，如-OH,-COOH,-NH2,-SH等的过程。第一相反应后的产物多数失去活性，少数失去活性或生成毒性产物。(2)第二相反应：为结合反应(conjugation)。母药或其代谢产物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合，例如与葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，以及某些氨基酸结合，或者生成甲基化产物。结合产物一般极性较高，容易从肾脏排出。3药物代谢的酶系：(1)肝脏微粒体细胞色素P450依赖性混合功能氧化酶

(cytochromeP-450dependentmixedfunctionoxidase)。

P450酶系成员众多，是一个超家族(about1000currentlyknown,about50arefunctionallyactiveinhumanbeings)，

依次分类为:

家族(Family,以阿拉伯数字表示):

亚家族(Subfamily,

以英文大写字母表示)

个体(Individual,以阿拉伯数字编序)

例如:CYP1A1,CYP2C等。肝脏药物代谢酶的特性：

选择性低。

变异性较大。

酶活性易受外界影响出现增强或减弱现象。(2)非微粒体酶系：包括单胺氧化酶、黄嘌呤氧化酶、胆碱酯酶、乙酰转移酶等。本酶系主要存在于肝外。4药物对肝微粒体酶系的影响：(1)肝药酶的诱导：某些药物可以使肝药酶合成加速或降解减慢。具有药酶诱导作用的化学物质称药酶诱导剂。药酶诱导作用可以解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象等。(2)药酶的抑制：某些药物具有药酶抑制作用，称之为药酶抑制剂。药酶抑制可以使某些药物代谢减慢，甚至引起毒性反应。(五)药物的排泄指药物原型或药物的代谢产物从体内排出体外的过程。1肾脏排泄：肾脏是药物排泄最重要的器官。影响药物从肾脏排泄的因素有肾小球滤过，肾小管重吸收，肾小管分泌，尿液pH等。胆道排泄：肝肠循环。其他排泄途径：乳腺、肺、唾液等二血浆药物浓度的动态变化规律(一)血浆药物浓度－时间曲线(drugconcentration-timecurve)

用药后在不同时间里测定血药浓度，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标所绘制出的曲线。

C－T曲线反映血药浓度与时间之间的函数关系，并可根据C－T曲线计算药代学参数。例如t1/2，生物利用度，

Vd，药峰时间，药峰浓度等。血管外给药C－T曲线的形态和意义

药峰时间：反映药物吸收的快慢。

C－T曲线上升段：吸收分布>消除。

C－T曲线下降段：消除>吸收TEDurationofactionIntensityTherapeuticwindowMECforadverseresponseMECfordesiredresponsePeakeffectOnsetofeffect(二)吸收与C－T曲线的关系吸收速率的快慢可以影响药效和C－T曲线的形态。ABCMTCECMEC设：A,B,C完全吸收，用药剂量相同，

AUC相等。A：吸收速率快，药峰浓度高于毒性浓度，不安全；B：吸收速率适中，血浆药峰浓度在最小有效浓度以上，最小中毒浓度以下，较理想；C：吸收太慢，始终达不到有效浓度，难以发挥疗效。(三)药物消除动力学

1一级动力学消除(等比消除)：

血中药物的消除速率与血中药物浓度成正比。描述式：dCdt=-kCCt＝C0e-kt积分后得当Ct=C012t=t1/2t1/2的描述式t1/2=0.693k一级动力学时量曲线型态血药浓度时间时间血药浓度对数值

一级动力学消除的特点：(1)血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降。(2)进入体内的药量较少，机体代谢或排泄能力未被饱和，体内药物按一定比例减少。(3)t1/2恒定，不因药物浓度高低而变化，也不受给药途径影响。一次用药后约经5个半率期，消除96％以上。(4)多次用药时，不能按比例延长药物消除完毕的时间，不要企图增加药物剂量来延长药物效应持续时间。(5)时量关系用普通坐标表示时为曲线，纵坐标改为对数为直线。药物按一级消除动力学的消除量T1/2数药物消除量累计药物消除量150％50％

225％75％

312.5％87.5％

46.25％93.8％

53.17％96.9％

61.56％98.4％

70.78％99.2％零级动力学消除(恒量消除)

药物按恒定的消除速度进行消除，与血药浓度无关。描述式dCdt=-KC0＝-KCt=-Kt+C0T1/2＝0.5C0K零级动力学消除的时量曲线血药浓度血药浓度对数值时间时间

零级动力学消除的特点(1)药物剂量过大，机体对其消除能力有限，机体以最大消除速率恒量消除药物。

t1/2不是恒定值，随血浆药物浓度高低而变化。血药浓度降至最大消除能力以下时，转为一级动力学消除。多次用药时，可以超比例地升高血药浓度，消除时间大大延长，易导致蓄积中毒。(四)清除率指单位时间内机体能将多少升血中的某药全部清除干净，其表示单位为L/h,也可按体重计算L/kg/h。描述式CL＝QCi-CoCi由上式可见，当一个器官对某药的消除率很高时，清除率可达该器官的血流量，清除率随血流量变化而增减，这又称之为灌流限制性消除。(五)房室模型房室的概念：药物在体内分布复杂而不均匀，为描述方便提出房室概念，以数学的概念描述药物在体内的转运速率。一室模型：假设机体为匀一单位，静脉注射药物后，药物迅速分布并达到平衡，并以恒定的速率常数消除。D消除TLogC2二室模型药物在体内不同器官转运的速率有差异时，其转运分布以二室模型解释。

根据机体不同器官血流灌注的不同，认为地将体内器官划分为中央室和外周室。中央室：指血流丰富，药物首先进入的区域。包括血浆、心、肝、肾、脑、内分泌腺等。周边室：指血管较少，血流缓慢的组织和器官。包括脂肪、皮肤、骨骼、静止状态下的肌肉等。中央室D消除分布周边室单次快速静脉注射药物后，二室模型的C－T曲线分为两个时相。(1)分布相：快速静注药物后，药物迅速分布到周边室，同时也被消除。(2)消除相：药物分布达平衡，血药浓度下降主要由于药物从中央室消除，消除相接近直线。分布相(

相）消除相(

相）LogCT(六)连续多次用药的C－T曲线

1恒速静脉滴注药物溶液：药物血浆浓度没有波动地逐渐上升，约经5个t1/2达到相对稳定，此后继续滴注并不能明显升高血药浓度，此时静滴速度与消除速度达平衡，称稳定状态(Css)。血药浓度T2等量分次用药(1)趋于稳态水平的时间：不管给药次数与间隔如何，趋近稳态95％所需的时间恒为4－5个t1/2,t1/2长的药物达稳态所需时间长。(2)稳态水平高低限波动：剂量减半，用药间隔缩短一半，可以减小C－T曲线波动幅度，但稳态水平不变。(3)稳态水平的高低：改变剂量，给药间隔不变，稳态水平随剂量增加而升高；剂量不变，给药间隔加大，则C－T

曲线波动加大。(4)无论恒速静滴，还是分次给药，在达到稳态后，如中途改变给药速度，则需再经5个t1/2，才能达新稳态。血药浓度12345t1/21D,1t1/20.5D,0.5t1/2等量分次用药的C－T曲线药物浓度t1/2D,t1/20.5D,t1/2D,2t1/2等量多次用药对血药稳态水平的影响负荷量－维持量方案首次采用大剂量(负荷量），使血药浓度迅速达稳态，然后改用维持量。药物浓度t1/22D1D，t2/1影响药效的因素

一机体方面的因素(一)年龄与性别的影响(二)功能和病理状态的影响(三)个体差异和遗传因素(四)时间、环境和生活习惯的因素(五)机体对药物反应的变化

1耐受性(tolerance)：连续用药后机体对药物的反应逐渐减弱，需加大剂量才能维持疗效。

2快速耐受性(tachyphylaxis)：短时间内反复应用药物数次后药效递减或消