中医药治疗乳腺癌的研究进展

中医药治疗乳腺癌的研究进展

乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，发病率正在增加。乳腺炎的预防和控制已成为世界各国的研究热点。中医药治疗乳腺癌历史悠久,经验丰富,且无明显的不良反应,特别在治未病方向前景广阔,有望成为新一代防治乳腺癌的主力。现就近年来中医药治疗乳腺癌的研究进展综述如下。1乳腺癌的病因和发病机制1.1血亏虚、精神失质窦汉卿《疮疡经验全书·乳岩》曰:“此毒阴极阳衰”提出阴毒论。朱震亨指出肝气郁结是乳腺癌发病的原因。《景岳全书》记载:“凡脾胃不足及虚弱失调之人,多有积聚之病。”《冯氏锦囊秘录》提出气血亏虚是乳腺癌发病的重要因素。巢元方强调毒邪蕴结的作用。《马培之外科医案》曰:“乳头为肝肾二经之冲”,提出肾在发病学的重要地位。陈实功《外科正宗》曰:“忧郁伤肝,思虑伤脾,所愿不得志,致经络痞涩”,进一步指出了气郁、气滞是发病的主要病机之一。综上医家医书之论,乳腺癌病因病机可归纳为:乳腺癌总属本虚标实之证,因虚致实,虚实相兼,整体虚与局部实互见。正气亏虚、脏腑功能失调是乳腺癌发病的根本原因;七情内伤、六淫外侵、邪毒留滞是发病重要因素。乳腺癌患者始终以正气亏虚为本,以气滞、血瘀、痰凝、邪毒内蕴为标,其中又以痰瘀互结为发病主要机制。1.2乳腺癌生长、发育、转移和基乳腺癌发病的主要因素包括年龄、饮食习惯、乳腺癌家族史、早初潮晚绝经、未生育者、过量雌激素摄入、电离辐射、BRCA1/2基因突变等。乳腺癌的发病机制复杂,但真正病因尚不明确。上个世纪末,人们提出了乳腺癌连续发生过程的“多阶段发展模式”假说。目前多数学者认为许多因子如Wnt-2、c-myc、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等与乳腺癌的生长、发展、转移有关,但具体机制并不清楚。Dale等发现在乳腺纤维增生症及乳腺癌中存在Wnt-2基因的过度表达;Teuliere等也证实,在基底乳腺上皮细胞中,β-catenin信号的激活影响乳腺发育的全过程并诱导基底型细胞的扩增。基底型细胞被怀疑是乳腺祖细胞的一个亚群,而乳腺祖细胞则可能提高肿瘤发生的危险。同时,β-catenin在乳腺腔分泌细胞的持续激活会导致乳腺癌的发生。不同组织中,雌激素与ER结合可引发不同的细胞生长反应。ER介导的信号通路和雌激素引发的信号转导通路可以促进细胞增殖。许多生长因子随乳腺癌前病变的进展而发生改变。2治疗乳腺癌的古老经验2.1乳岩的出现和发展乳腺癌在古代中医文献中被称为“乳石痈、乳岩、乳栗”等,古代医书中对乳岩的症状描述大多相似,多数医家描述为初起乳房小肿块,逐渐增大,质地坚硬,推之不移,溃后若泛莲似菜花等。而“癌”字首先是由宋代东轩居士在《卫济宝书》中提出:“癌疾初发者,却无头绪,只是肉热痛。过一七或二七,忽然紫赤微肿,渐不疼痛,迤遣软熟紫赤色,只是不破”。元代以后,文献除了描述乳岩的症状外,对其发生、发展的过程和治疗方药也有一定记载,如朱震亨《格致余论》、陈实功《外科正宗》等认为“郁怒伤肝脾,经络痞涩,初起结成隐核,初如豆大后渐如棋,半年一载,或数十年无痛无痒,后渐大始生疼痛,色紫气秽,溃烂疮陷,深者如岩穴,名曰奶岩,出血则臭,其时五脏具衰,不可就矣。”古人对乳腺癌的发病过程描述符合现代乳腺癌的发病规律-初起病灶小,数月数年无症状而后渐大呈多结点堆叠重合成巨型块,皮肤渐变紫色进而溃烂流血且伴有痛感。2.2乳腺癌的治疗原则和食谱2.2.1兼养一国以养清养清新安医学奠基人汪机指出:“患者或责效大速,或不戒七情,俱难治。”清朝著名医家吴谦也认为:“乳岩初期,若患者果能清心涤虑,静养调理,庶可施治。”元代朱丹溪“乳岩治疗应在调养情志的同时兼以本草单方青皮汤,间以加减四物汤,行以经络之剂。”明代著名医家龚廷贤提出“初起多服疏气行血之药,须情思如意,成疮如岩时五灰膏去腐生新,宜服十味流气饮。”清代《外科集验方》提到“治乳痈,清心远虑,戒暴怒,薄滋味,仍服内托活血行气之药,庶有可生之理。”另外,《疮疡经验全书》、《外科医案汇编》、《洞天奥旨》、《外科大成》、《疡医大全》、《青囊秘诀》等也载有治则和方药分析,这些方剂多行清肝解郁、培补气血、化痰散结、补益肝肾、清热解毒等原则,用药各具特色,部分文献记载有外治方法。2.2.2郁久化火之毒许多医家虽都认为乳岩的形成与七情伤肝脾关系密切,但方剂到底是攻或补,医家意见不一,但多数赞同补益反对攻伐。清代医家马培之认为乳癌为七情致伤,气积肝胃,气滞血凝,郁久化火乃火毒也故主张“养阴清肝”。清代著名医家王维德认为“乳岩非阴寒结痰,阳和汤断不可服……惟逍遥散最为稳妥,且犀黄丸辛苦温燥,更当忌投。”祁坤《外科大成》曰:“仍痛而恶寒者。气血虚也,宜十全大补汤加柴、栀、丹皮,兼六味地黄丸。”以上诸家和诸方皆以益气养血,兼以清热解毒散结为治之原则。然清代许克昌对治则看法不用,他主张攻伐,认为“乳岩初起时用犀黄丸……或者用阳和汤加土贝母……若误服寒剂或误贴膏药,勉强日服阳和汤或犀牛丸……三日后接服犀牛丸,十全大补汤,可活十之三四。”2.2.3马培之“如成毒,则为岩”祁坤《外科大成》认为外证难于内证,诸家多重内而轻外,有失偏颇,“乳岩初起宜艾灸核顶,次日起泡挑破,用铍针针入四五分。插去腐灵药捻子,纸封之。至十余日,其核自落,用绛珠膏敛口。再当保养,庶不再发,惜乎初时必不肯如是治也。”龚氏提出“如成疮之后则如岩……用五灰膏去其蠹肉,生新肉。”马培之“生地一斤、菜油一斤、黄蜡一两、先以生地在菜油中熬枯,入黄蜡融化收膏,”抽掣作痛时外贴。从以上文献中可以看出,我国医学家很早前就对乳腺癌的发病过程及医治方法有了一定的认识,并且形成了中医药“辨证施治,内外兼治”治疗乳腺癌的理论雏形,一些古方剂如加味逍遥散、犀黄丸等沿用今至。3肿瘤的常见知识肿瘤学是研究肿瘤的病因学、发病学、肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤和宿主间关系、肿瘤的诊断预防和治疗等有关肿瘤的一切知识的总称,它可分为临床肿瘤学和实验肿瘤学两大类。目前治疗乳腺癌的中药多为放疗、术后辅助用药,中药通过多途径、多靶点的综合作用,来减轻或缓解放化疗的毒副反应,改善机体代谢能力,调节内分泌和免疫功能,达到抑制肿瘤生长、提高患者生存率和生活质量的目的。3.1思想政治教育是抗乳腺癌中药药和中药之间作用的基癌细胞属自主性生长且易浸润与转移。中药治疗乳腺癌的方法有化瘀消积、扶正补虚等,中药及其成分通过抑制乳腺癌细胞生长与增殖,诱导乳腺癌癌细胞凋亡,干预乳腺癌细胞转移,改善乳腺癌多药耐药等作用发挥抗癌效应,现按作用机制将实验性抗乳腺癌的中药分类梳理。3.1.1抑制乳腺癌细胞mcf-7/adm增殖的机制白花丹醌是中药白花丹的有效活性成分,刘氏等通过MTT染色法和集落形成法研究了白花丹醌体外抑制乳腺癌细胞mda-mb-231的作用。张氏等提出白花丹醌0.02g/kg可抑制EMT-6乳腺癌在BALB/C小鼠体内生长。冯氏等发现中药白藜芦的主要成分白藜芦醇可能是1种新发现的cdk2的抑制剂,它通过作用于细胞的骨架结构蛋白质来干扰细胞的有丝分裂过程,使细胞周期延长从而导致MCF-7/ADM的增殖受到抑制。Franek等发现黄芩提取物黄芩素和黄芩苷、丹参提取物SM-470、山茶提取物Cam-300均可抑制人乳腺癌细胞株MCF-7,T-47D细胞增殖。杨氏等通过对40种香豆素类化合物和26类生物碱类化合物的筛选发现:蛇床素、欧前胡素、香柑内酯、羌活烯醇、紫苜蓿酚等对人乳腺癌细胞系BCAP细胞株的增殖有弱抑制作用且成浓度-效应关系;小檗胺和喜树碱对BCAP细胞株有较强抑制作用,其次为马兜铃酸和利血胺,抑制作用皆成浓度-效应关系。乳腺癌属于激素依赖性肿瘤,因此一些中药及活性成分能通过影响雌激素受体进而抑制乳腺癌细胞生长与增殖来发挥抗癌作用。张氏研究了丹参提取物丹参酮ⅡA对雌激素受体阳性乳腺癌细胞MCF-7和雌激素受体阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231的作用,发现其对两系细胞均呈现抑制作用且均呈剂量-时间依赖关系。赵氏发现丹参酮Ⅰ和丹参酮ⅡA可以通过雌激素受体介导来抑制MCF-7细胞的增殖。杨氏等从分子生物学和动物实验两方面详述了三氧化二砷抗乳腺癌的作用,其中三氧化二砷通过减少雌激素的作用来抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖。3.1.2被诱导细胞凋亡中药可通过调节凋亡相关因子、线粒体依赖途径、细胞周期阻滞等方式诱导细胞凋亡。防己是目前研究较热门的中药。裴氏等以防己提取物粉防己碱对体外乳腺癌细胞系Bca-111生长的影响试验表明,粉防己碱对乳腺癌细胞的生长有明显的抑制作用,并且抑制效应存在剂量-时问的依赖关系,随着浓度增大S期细胞明显减少,凋亡峰出现并逐渐增大。粉防己碱通过抑制乳腺癌细胞DNA的合成,阻滞细胞周期,从而诱导细胞凋亡。另一类热门中药是鬼臼毒素类,其中以桃儿七、八角莲为代表。李氏证明了桃儿七根醇提取物对乳腺癌MCF-7细胞有较好的抑制作用,桃儿七阻止细胞G2/M期、M/G1期的进程,可能使纺缍体失去正常功能,抑制细胞有丝分裂及细胞增殖,由于有丝分裂失败诱发凋亡及继发性坏死。因此认为,G2/M期阻滞引起的增殖抑制及诱导细胞凋亡作用为桃儿七体外抗乳腺癌MCF-7细胞的作用机制之一。紫杉醇和长春新碱也是最近学者研究较多的中药成分。牡丹皮的主要成分丹皮酚,胡桃的化学成分胡桃醌,中药郁金块根、姜黄根茎、莪术根茎等姜科植物提取物姜黄素,山楂所含三萜类成分熊果酸等也是通过诱导细胞凋亡而发挥抗癌作用的中药活性成分。3.1.3抑制高润性非激素受体依赖的乳腺癌细胞迁移灵芝的有效成分灵芝多糖和灵芝酸通过抑制NF-κB信号途径,发挥其抑制高润性非雌激素受体依赖的乳腺癌细胞迁移作用。芹菜主要活性成分芹黄素通过抑制参与肿瘤侵袭转移过程的透明质酸酶活性,抑制2种乳腺癌细胞株MCF-7,MDA-MB-435S的转移与增殖。3.1.4药物运输、储存肿瘤细胞多药耐药是导致临床肿瘤化疗失败的主要原因之一,研究开发肿瘤耐药逆转剂对于肿瘤的治疗具有十分重要的意义。乳腺癌产生多药耐药性的已知机制有四种:(1)药物运输/摄取;(2)代谢解毒;(3)药物作用效靶;(4)凋亡途径改变。有文献报道防己科黄藤提取物延胡索乙素能逆转人乳腺癌细胞MCF-7多药耐药性。刘氏提出中药南蛇藤提取物南蛇藤总萜亦可逆转人乳腺癌细胞MCF-7/ADM多药耐药性,10μg/mL南蛇藤总萜能使MCF-7/ADM细胞内GSH含量下降,考虑是其逆转耐药的机制之一,用浓度为5μg/mL和10μg/mL的总萜作用于人乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADM后,细胞内P-gp的表达有所下降。3.2热点抗乳腺癌药物临床研究3.2.1草、瓜激励、草、瓜黄、山慈菇、草、瓜排目前临床应用较多的中药有八角莲、漏芦、蒲公英、夏枯草、瓜萎、留行子、薜荔果、芙蓉叶、野艾、皂角刺、猫爪草、天葵子、五倍子、枇杷叶、山慈菇、木通、斑蝥、薏苡仁、山菜萸、天冬、蟾酥、地鳖虫、蜂房、穿山甲、龟板。3.2.2中药浴常用于乳腺癌的临床治疗临床常用消胶囊、参一胶囊、金龙胶囊、红杉胶囊、华蟾素注射液,鸦胆子油乳注射液等作为治疗乳腺癌的中成药。3.2.3乳腺癌保鲜治疗有以软坚散结、活血化瘀、清热解毒为主要功效的乳岩饮;有以疏肝行气、散结解郁为主要功效的散结汤;有以益气养阴,消肿散结为主治的海藻贞银汤;有以清热解毒,消肿溃痈,通经下乳为主的夏枯甲珠汤等。贾氏等将治疗乳腺癌的方剂按发病机理归为四类:肝气郁结型,治则以疏肝解郁、清热解毒为主,方剂为开郁饮加减;痰瘀毒热型,治则以清热解毒,活血化瘀为主,方剂为淤毒消岩汤加减;气血两虚型,治则以健脾化湿,益气养血为主,扶正益气方加减;冲任失调型,治则以清热滋阴,补益肝肾为主,益肾固冲汤加减。吴氏通过临床乳腺癌50例以利水消肿、补虚、清热、活血等方来研究中医治疗乳腺癌的用药规律以及作用机理。卢氏等认为临床上必须因人因时而异,应辨证与辨病相结合,如临床出现肺转移,常投以沙参、麦冬、鱼腥草、贝母、百部等药酌加1、2味;如出现肝转移,常投以茵陈、龙葵、八月扎、凌霄花等;如出现骨转移,常投以川断、牛膝、透骨草、木瓜、威灵仙等。杨氏等观察六君子汤加味配合术前化疗治疗乳腺癌的临床疗效、细胞免疫功能的变化及毒性反应。王氏等通过对20例乳腺癌术后化疗白细胞减少症的患者在服用鲨肝醇、利血升的基础上加服八珍汤加减来减轻化疗后的不适症状。周氏等通过60例临床试验证明旋覆代赭汤加味能有效预防化疗引起的恶心呕吐,减轻化疗毒副作用。叶氏等发现牵正散对于各种癌性疼痛有较好疗效。刘氏等根据多年医治乳腺癌临床经验,应用乳癖消散方、自拟方治疗60位患者,总结提出冲任论治乳腺疾病的理论。中医药治疗乳腺癌有悠久的历史,众多名医名家给我们留下了许多珍贵的古方,但因现代研究者对古方药物炮制区分有误,对古方中药物用量把握不准,对古方中君臣佐使药物用法了解不透彻以及很多古方作用机制尚不明确等原因,导致许多疗效佳的古方无用武之地。总