氧化苦参碱对自发性高血压大鼠血流动力学的影响

氧化苦参碱对自发性高血压大鼠血流动力学的影响

慢性心力衰竭（chf）是由各种原因引起的心脏病最终阶段。据估计，世界上近2300万名慢性心力衰竭患者的发病率和死亡率很高，导致了巨大的社会经济损失，也是21世纪最重要的心血管疾病。心力衰竭是心脏对负荷和刺激产生的不可逆的、连续的结构和功能重构的一种动态过程,以心室重构、泵血功能下降及神经内分泌紊乱为主要特征。一项调查表明,引发心力衰竭的最主要病因是高血压。本实验以自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)为研究对象,观察其血流动力学参数在氧化苦参碱(oxymatrine,OMT)治疗后的变化。为探讨OMT对心室重构、心力衰竭的作用及其机制提供基础。1实验分组、给药与管理1.1材料1.1.1动物SHR和魏-凯二氏大鼠(Wistar-Kyoto,WKY),均购于中国科学院上海实验动物中心,合格证号:SCXK(沪)2007-0005,饲养于上海中医药大学实验动物中心SPF级动物实验室。1.1.2仪器ALC无创鼠尾动脉血压测定系统,上海奥尔科特生物科技有限公司生产;RM6240C型多道生理信号采集处理系统,成都仪器厂生产。1.1.3药物及试剂氧化苦参碱,纯度98%,批号为ZL10603GZ,南京泽朗科技有限公司生产;卡托普利片,规格:25mg/片,生产批号为100621,江苏黄河药业股份有限公司生产,用前以蒸馏水稀释至2.25g/L;戊巴比妥钠,批号为20090512,纯度>99%,德国进口分装;肝素钠溶液,12500U/支,天津市生物化学制药厂生产。1.2分组及给药取10周龄WKY为正常对照组(A组)和正常给药对照组(B组),分别灌服0.9%NaCl溶液或氧化苦参碱小剂量(30μg/g)。另取10周龄SHR,随机分为4组,每组10只:SHR对照组(C组),给予0.9%NaCl溶液;西药阳性对照组(D组),每日灌服卡托普利40μg/g;治疗组(氧化苦参碱小、大剂量组),给予氧化苦参碱30、60μg/g(E组、F组)。各组大鼠适应1周后,11周龄SHR和WKY开始灌服对应药物或0.9%NaCl溶液,容量均为10μl/g,每日1次,连续21周。1.3血压测定给药前1周,用无创鼠尾动脉血压测定系统测定给药前(T0w)SHR和WKY血压。给药期间,分别于给药后3(T3W)、6(T6W)、9(T9W)、12(T12W)、15(T15W)和18(T18W)周龄时监测血压变化。31周龄大鼠处死之前用颈动脉插管法测定血压:动物称体质量,3%戊巴比妥钠按30μg/g腹腔注射麻醉,颈部正中开口,暴露右侧颈总动脉,上动脉夹,远心端切口,将充满肝素的导管经由右颈总动脉逆行插入左心室,另一端经由压力换能器与生物信号采集系统相连。记录左心室收缩压(LVSP)、左室舒张末期压力(LVEDP)、左室收缩/舒张最大速率(±dp/dtmax)。1.4统计学方法采用Excel软件进行t检验,实验数据以ˉx±s表示。以P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1血压w整与WKY正常对照组比较,WKY正常给药对照组收缩压(systolicbloodpressure,SBP)、舒张压(diastolicbloodpressure,DBP)差异无统计学意义(P>0.05)。与WKY正常对照组比较,SHR对照组SBP和DBP均显著升高,差异有统计学意义(P<0.01)。与SHR对照组比较,氧化苦参碱小、大剂量组及西药阳性对照组在给药后3~18周时SBP和DBP均显著降低(P均<0.05),见表1、表2。2.2对lvedp和lvsp的影响与WKY正常对照组比较,WKY给药对照组LVSP、LVEDP、±dp/dtmax差异均无统计学意义(P>0.05)。与WKY正常对照组比较,SHR对照组LVEDP升高,±dp/dtmax降低,差异均有统计学意义(P<0.05);LVSP差异无统计学意义(P>0.05)。与SHR对照组比较,氧化苦参碱大剂量组和西药阳性对照组LVSP升高,LVEDP降低,差异有统计学意义(P<0.05);氧化苦参碱小、大剂量组和西药阳性对照组±dp/dtmax升高,差异有统计学意义(P<0.01),表3。3治疗前血压变异性检测SHR是遗传性高血压动物模型,与人类原发性高血压形成有相似之处。SHR血压随着年龄的增加而升高,一般5~7周龄为高血压前期,4~6个月为高血压早期,12月~14月为高血压晚期。其心功能可代偿至平均21个月,此后即发展为失代偿性心力衰竭。由于长期高血压影响,其左心室压力负荷增加引起代偿性心肌肥厚、心肌纤维化、心室重构,最终导致心力衰竭。因此,早期控制高血压有益于延缓心室重构和心力衰竭的发生。有研究显示,SHR在5~6周龄血压已经开始升高,在18~24周龄趋于稳定。本研究通过对10~31周龄大鼠血压监测发现,10周龄时SHR高血压已经发生,22周龄高血压达到最高并趋于稳定。各治疗组均有降低SHR血压作用,OMT每天连续灌服,即能显著抑制SHR血压随年龄的增加而升高。高血压引起心脏舒缩功能障碍,导致血流动力学异常。LVSP、LVEDP、±dp/dtmax是血流动力学方面的4项重要指标。LVSP为左室收缩压,代表等容收缩期左室内压力变化,+dp/dtmax为心室等容收缩期室内压上升的最大速率,是速度指标,两者是综合判断左心室收缩性能的主要指标,能定量判定心肌收缩能力,能较好反映心脏泵血功能的变化情况。当心肌收缩力下降时,+dp/dtmax、LVSP参数降低。LVEDP为左室舒张末期压力,代表左室前负荷,-dp/dtmax是心室舒张参数,代表等容舒张期室内压下降的最大速率,两者是综合评价左心室舒张功能的主要指标。当心肌舒张功能障碍时,-dp/dtmax降低,LVEDP增高。本实验结果显示,SHR对照组的血流动力学发生改变,±dp/dtmax明显降低,LVEDP升高,LVSP有降低趋势,说明长期高血压可严重损害心脏收缩和舒张功能。而OMT可显著升高LVSP和±dp/dtmax,降低高血压大鼠LVEDP,揭示其具有改善高血压导致的心脏收缩和舒张功能障碍作用,从而延缓心力衰竭的发生。早在1984年Newbe