药物遗传学、药物不良相互反应和cyp450体系服务临床

药物遗传学、药物不良相互反应和cyp450体系服务临床摘要：因为医师设法改善卫生保健的质量，其中特别关心的一个领域是源于药物不良相互作用的可以预防的医疗差错。Cyp450酶家族已被表明与这些可预防的大量的不良药物相互作用有关。这篇报告叙述了根据cyp450酶家族分类的相关反应的基本生化和药物遗传学。重点放在群体的表型变异和由此产生的临床效果。另外，对参与大多数药物代谢的cyp450起家族的六个成员进行详细阐述。Cyp3A4cyp2D6cyp2c9cyp2c19cyp2E1和ctp1A2这些酶根据在群体中他们的变异和由此产生的临床和治疗意义所阐述。医药机构已经证明了与用药相关的差错是预防死亡的主要原因。特别值得关注的一个方面就是不良药物相互作用。当两种或更多药物联合使用时而改变其中一个药物的效应或毒性导致发生不良药物相互作用。不良药物相互作用发生率估计医院病人中在2.2%~~30%之间，在急疹病人中为9.2%~~70.3%。这样范围较大的变异是由于研究方法学是不同所产生的，有些方法可能包括了没有临床意义的理论相互作用。不良药物相互作用的起因是多种因素造成的。在药物代谢.生存环境以及遗传因素方面的差异都可能导致对药理作用反应中的变化。这些病因学中已受到重点关注的一个原因涉及到由p450酶子介导的相互作用。P450超家族的通形物参与大多数药物的代谢。P450功能中的变化已经反映在少数实难性的药物不良相互作用中以及生物体对药物治疗剂量的不同反应中。这个报告叙述了p450酶系并且证明了来源于p450功能改变的临床药物相互作用的列子。生化机制p450酶也称作单胺氧化酶或混合功能氧化酶，是一种含血红素蛋白的超家族。他们参与内源性物质如皮质类固醇.脂肪酸和包括外源性生物类的致癌物和药物的代谢。命名为p450是认为这些含血红素酶在颜色上与线粒体细胞的红色相似并且当它们与一氧化氮结合时在450nm波长处有最大光谱吸收。大约40种不同的人类p450酶已被证实，可能至少有10种蛋白。命名法大量的p450需要创造一种灵活的命名方法，以便可以反映酶之间的关系。每个p450酶由一个不同的基因编码。命名可能既要用于基因，也要用于它相关的蛋白。编码蛋白的基因和在氨基酸序列中超过40%的同源份额被分成家族。已经确认了16个人类家族，每个用一个阿拉伯数字命名。每个家族被进一步细分为亚族；这些亚族至少含60%的同源氨基酸。亚族按字母顺序排列亚族符合后跟着特定成员的号码。P450家族的个体酶前面以前缀cyp命名，接着起后是家族亚族和成员符号药物相互作用的机制口服药物的大部分是脂溶性和非极性的。这些药物在肝中经历二个阶段的生物转化。在第一个阶段药物要么转化成有活性的要么转化为无活性的代谢产物。在很多情况中代谢产物经历第二系列的转化。在第二阶段生物转化中，活性或非活性代谢物被转化成亲水性的极性物质。这使它们成为水溶性的物质，可以通过尿和粪便被排出。亲水性的口服药物逃避了这个肝脏代谢过程并且以原形在尿和粪便中消除。最主要的第一阶段反应根据p450酶系分类，这些p450酶系定位于几乎所有重要血管的细胞内质网膜上，但它们主要分布于肝脏，其次在小肠中。正如人们预计的一样，大多数催化反应发生在肝脏，一些药物是唯一一种酶的底物，而其它药物是由几种p450酶所代谢。药物也可以作用于代谢其它底物的一种酶产生削弱效应。通常来说，这些药物相互作用潜在的最重要机制是遗传学多态性.酶抑制剂和酶诱导剂作用。一个个体的基因型是染色体上等位基因的组合，它决定一种特定性状。遗传多态性指导致某种性状改变的一种基因突变造成的基因型的变异。Cyp基因的遗传多态性产生了酶活性的变异。多态性是典型的一种孟德子性状，群体频率至少为1%。遗传多态性导致至少二个不同的表型，即一种酶至少二种不同的生化性质。在cyp450酶系中，群体可以分成三个独特表型：慢代谢型（PM）快代谢型（EM）和超速代谢型。PM个体是常色体影性等位基因纯合体，而EM个体是常染色体显性等位基因纯合体或染色体。超数代谢着由于复制或扩增等位基因而显示增加了代谢活性。Cyp1A2,cyp2C9,cyp2c19,cyp2D6和cyp2E1的遗传多态性已被阐述。表1显示了cyp超家族主要多态性的一些事例。（略）体外或药物代谢的临床效应表现型依赖于cyp生物转化的产物。如果一个活性代谢物对于一个临床效应是需要的，那么PM可能发挥最小的作用。比如，cyp2D6参与把可待因代谢成有活性的吗啡的过成对可待因止痛效果反应的个体可能带有低活性cyp2D6的PM大约5%〜10%的白人携带这种cyp2D6多态性并归为PM..相反如果原来药物是有活性的并且cyp酶使它失去活性，那么PM可能经历更显著的不良效应和药物毒性。这个机制来自于服用华法的病人中对各种抗凝药的反应。Cyp2c9主要参与把华法林的活性对映体，左旋华法林代谢成它的无活性代谢物，被分为PM的纯合体因为基因变异导致cyp2c9活性下降，并且显示出对正常剂量华发林的一种强烈的反应。药物不良反应也可以由cyp酶抑制剂和酶诱导剂所介导。Cyp酶抑制剂又分为可逆型和不可逆行。当第二种底物和药物竞争酶活性位点位置时发生可逆性抑制，这是最常见的机制。这个过程也称作竞争性抑制。这些酶动力学被用于硫氮卓酮与环孢素的联合给药中。硫氮卓酮是cyp3A4的可逆抑制剂，酶参与了环抱素的消除。硫氮卓酮的共同使用干预了环孢素的消除，而导致了更高水平的环孢素，并且延长了环孢素的给药间隔时间。可逆性抑制是暂时的，一旦抑制剂被消除酶就恢复正常活性。在不可逆抑制中，结合于cyp酶的底物改变了酶的结构，使酶持续失去活性。不可逆抑制既可发生于基本机制，也可能形成一种代谢中间复合物的形式。在基本机制抑制中，底物被酶代谢，随后转化并且使酶失活。这个自杀式抑制导致酶的结构不可逆的改变成一种新的化合物.并且活性基本被破坏了。相反，当代谢后的底物与酶学等结合产生一种无活性酶时，就形成了代谢中间复合物。尽管酶是失去活性的，它没有完全被破坏，无论哪种机制，在不可逆抑制中只有新酶的合成才能恢复酶的活性。酶诱导作用指酶活性的增加，并非所有cyp酶都是可诱导的。其中主要的酶cyp1A2,cyp2c9,cyp2E1和cyp3A4被认为是可诱导的。诱导剂可来源于酶的增加产物（通过增加附录和翻译）也可来源于酶自然降解率的减少。与cyp抑制作用的即时反应相反的是酶诱导作用是一种结束时的最终过程。这个过程体现在吸烟者中对每日茶碱的需求增加了。Cyp1A2是一种涉及茶碱代谢的酶，它被香烟所诱导。一旦一种酶被诱导，诱导剂的消除将导致酶活性的正常化。代表cyp加族1—3的六种酶组成药物代谢酶的全体。Cyp3A4,cyp2D6,cyp2c9.cyp2E1和cyp1a2这些酶将连同临床实例一起详细陈述如下。Cyp3A4:一名53岁的妇女因患上呼吸道感染症状几天就疹于急救中心。患者有长期用卡马西平治疗颠痫的病史。医师诊断她为肺炎并且开了十天疗程的克拉霉素。抗药素治疗几天后，病人出现了眩晕和走路困难，当到达急疹室时，体检表明是ataxicgait.大夫怀疑是由于cyp介导的克拉霉素与卡吗西平相互作用，导致的卡吗西平毒性反应。患者卡吗西平水平上升为20ug/m1（正常范围4—12ug/ml）.医生停止了克拉霉素治疗。病人的症状在接下来的一周结束时恢复了。通过和病人的neurologst随访，一周后患者卡马西平水平在治疗范围。Cyp3A4占肝脏cyp450的50%—60%,它与大约一半目前处方药物的转化有关。尽管在cyp3a4药物代谢活性中个体间的变异已经有报道，遗传多态性可能不存在。Cyp3a4可以被各种药物抑制,最主要的是吡咯类抗真菌药和大环内酯类抗菌素。大环内酯抗菌素中,红霉素被认为有最高的潜在药物相互作用,接着是克拉霉素。阿奇霉素被认为潜在的酶抑制剂作用及由此产生的药物相互作用风险最底。可能最令人吃惊的一个有历史意义的cyp3A4介导的药物相互作用是由使用特非那定和西沙比利。及随后出现torsadesdepoints。特非那定和西沙比利是由cyp3A4转化成活性代谢物的心脏毒性前药。Cyp3A4的抑制作用减少了前药的生物转化，由此导致原化合物的积累和QT间期的延长。大约一半与西沙比利有关的不良事件,包括室性心律和死亡都涉及到抑制cyp3A4的药物。因为这些药物相互作用的结果，特非那定和西沙比利基本是不可得到的药物。大环内酯介导的cyp抑制作用也表现在苯二氮卓和一种还原酶抑制剂3-羟甲基基炎胱药酶引起的不良作用中。Cyp3A4参与midajotam和a1pvajotam转化成无活性代谢物。Cyp3A4的抑制作用导致药物清除减少和镇静作用增强。相似的药物相互作用已被报告与另一个cyp3A4底物洛伐他仃有关。洛发他仃作为3—羟甲基炎胱药酶的一个还原酶抑制剂，被认为在骨骼肌上产生了剂量相关的毒性效应。典型病历报告洛发他仃和大环内酯抗菌素联用导致横纹肌溶解。尽管大多数cyp3A4介导的相互作用发生在肝脏，偶而肠道内的cyp可能也起重要作用。比如，葡萄汁是一种肠道cyp3A4的重要食物抑制剂。它导致和另一个内源性cyp3A4底物2价钙离子通道阻滞剂的重要相互作用，也许从健康角度考虑，老年人把葡萄汁和fe1odipine同服导致显著的低血压，而在普通人中也许不会发生这种情况。最近，一种常用草药St.Tohn‘swort被证实为一种cyp3a4的慢性诱导剂。Cyp3A4诱导作用仅在长期使用stTohn'swort至少十天以后才发生。这个酶诱导作用可能导致几种cyp3A4底物水平下降，最显著的是环孢素。StTohn‘swortd的作用已表现于环孢素血水平下降和几个器官移植排斥反应的病历中。Cyp2D6一位16岁的女孩因为神智不清并且出汗几小时由她母亲陪伴到急疹室。患者前一年有用帕罗西订治疗抑郁症的用药史。母亲解释说几小时以前，她女儿服用了一种镇咳处方药以缓解最近的感冒症状。患者就疹时神智不清。她的皮肤潮红，急诊大夫怀疑诊断是由帕罗西订和感冒药中常见成分右美沙芬在cyp介导下相互作用诱发的症。患者用苯二氮卓治疗后收入ICU使用其他药物，患者在接下来的24小时症状好转，出院回家。Cyp2D6是cyp遗传多态性最广泛的研究。研究发现表型在不同人群中分布较宽。大约5%—10%的白人被分为PMs,而亚洲人群中PM分布频率为0—1%，非洲大陆种族多样性已经显示PM表型呈分散估计，范围从0%—19%。总之,EM表型占主导地位。可是在群体之间和群体内EM代谢速率有很大差异。与亚洲人相比，白人有更高的cyp2D6活性。另外，拥有超数代谢表型个体的亚群在cyp2D6活性上存在几乎1000倍的差异。这个超数代谢者表型表现于同一个基因的扩增或多重拷贝。超数代谢型的流行范围可以从瑞士人群中的1%到埃塞俄比亚人群中的29%。Cyp2D6参与50多种重要临床药物的生物转化，包括抗高血压药抗抑郁药和抗精神病药。在前药转化成活性代谢产物的病历中，PMs可能需要增加剂量以达到治疗效果。可是，如果cyp2D6生物转化使药物失活，PMs可能需要减少剂量，达到低于EM50%—80%以符合临床药效。因为对cyp2D6表型流行的常规筛查没见报，PMs可能按常规药物剂量处方，并且服药危险随药物相关毒性的发展随之而来。与Ems相比Pms服常用量的timotolophthalmic溶液出现更高的血浆药物浓度和更深远的心脏效应。相似的效应特别在通常剂量的neuroleptics在PM患者中值得考虑。PM可能被用不适当高剂量的药物治疗，增加不良反应的危险发生，并且很少符合优化治疗过程。因为cyp2D6遗传多态性的存在，药物相互作用的重要性在不同表型中不同。Cyp2D6的抑制作用在PM中不产生明显效应，因为它们缺乏足够数量的功能酶。这不是正常个体或增强酶活性个体中的情况。在Ems中diphenhydaminehydrochtoride抑制美多洛尔的cyp2D6生物转化，并且加建了阻断剂的负性心脏效应。噻马洛尔滴眼液和另一个cyp2D6抑制剂西米替丁的使用，导致心率变得更慢并且使眼压下降。Cyp2D6在抗抑郁药，特别是选择性同服抑制剂阿扎司琼的生物转化中发挥重要作用。选择性5—羟色胺抑制剂是cyp2D6的抑制剂和底物。在选择性5—羟色胺抑制剂中，帕罗西订被认为是最强的抑制剂。尽管这些药物和其它类抗抑郁药相比没有多少超剂量毒性反应，它们代谢物的抑制作用可能导致更明显的效应。帕洛西订和cyp2D6底物右美沙芬（感冒药中的一种成分）的使用，已经被报道发生了一种serotinergic症。帕洛西订抑制它自己的代谢和右美沙芬的代谢，导致了二种潜在5—羟色胺药物浓度的上升。Cyp2c9一位66岁的男性患者因换epistaxis一小时就疹于急诊室。病人因诊断为右下肢深静脉血管栓塞服用了二个月的华发林，三天前，患者的主治医师开始用fluoxetine抗抑郁。病人的出血在右鼻孔中用前鼻止血包控制了。患者的国际正常率是6.0，大夫怀疑华发林和fluoxetine间由cyp介导的药物相互作用并且建议病人仃服fluoxetine由他的主治医随访。Cyp2c9构成了肝脏中cyp亚家族的大多数病。它与几种治疗指数低的药物的代谢有关，除了非甾体抗炎药和血管紧张素II受体阻断剂还包括tolbutamide,苯妥英和华发林。苯巴比妥和利福平是cyp2c9诱导剂，它们增加cyp2c9底物的清除并且抑制临床效应。二个cyp2c9等位基因变异药和他们的临床表现有好的特征。这些多态性来源于cyp酶活性关键位置的氨基酸替换。这两个遗传变异在白人中流行率在6%—12%在亚洲人中为0%—2%。每个遗传变异的同源个体是PM,为达到治疗效果需要降低cyp2c9底物的剂量。正如前面所描述的被称为关于PM需要降低华发林剂量以达到抗凝目的最好例证。这些个体也增加了出血危险。相似的而对一位cyp2c9PM服用常用量苯妥英增加了副作用和毒性的事例也被描述了。Cyp2c9可以被急诊医师和主治医师常用的几种药物所抑制，包括fluconajolemetronidajole和fiuoxetine。这些cyp抑制剂可以干预s—华发林转化为它的天活性代谢物的过程并且导致国际正常化率的显著延长。可是，并非所有cyp2c9抑制剂都可以呈现华发林联合使用产生的这种夸大的抗凝血作用，比如，cyp2c9抑制剂西米替丁更多地影响无活性对映体R-华发林的代谢。Cyp2c19一名有焦虑并史的30岁男子因患panicattack症状到急诊室就疹。急诊大夫决定给予5mg安定，病人在医院观察过程中，变得非常嗜睡且难以唤醒。大夫监测了病人几个小时，病人终于恢复到以前状态。通过和病人的精神病专家讨论，急诊大夫了解了这个患者以前对苯二氮卓类药显著敏感。精神病专家认为这种敏感性可能有遗传学基础。Cyp2c19涉及质子泵抑制剂奥美拉唑和pantoprajole及包括安定在内的某些苯二氮卓药物的代谢，多达20%的亚洲人是cyp2cl9等位基因缺陷者并且被归为PMs。这个遗传多态学的高度流行至少部分导致安定在亚洲人中的代谢比在白人中的代谢更慢。正因为如此，香港医生报告的给亚洲人的安定处方剂量要比白人更低。有趣的是PM表型者偶而在某些疾病状态中都是一种优势。这个现实在幽门的清除和胃溃疡病的治疗中最容易得到证实。Cyp2c19与奥美拉唑和pcmtoprajole代谢成为无活性成分的生物转化过程有关。Cyp2cl9等位基因突变所致的结合于和杂合子显示出清除率的下降和血浆中质子泵抑制剂浓度的增加。正如预期结果一样，PM和突变等位基因杂合于个体对幽门 的清除中显示了比正常等位基因结合子个体有更大的清除率。Cyp2El一名65岁患者因膝盖疼痛就疹于急诊科。急诊大夫检查病人以前的病史记录发现他有长期酗酒史。检查病人后，大夫认为他的症状是由于骨关节炎。尽管诊断容易做出，但大夫不知如何治疗他的病人。给有酗酒史病人开非甾体抗炎药处方可能导致消化乙酰氨基酚似乎更安全，但大夫担心病人的酗酒可能是乙酰氨基酚的毒性并且导致肝损害。最佳治疗方案还不能确定。CYP2E1是一种在乙酰氨基酚代谢中具有重要作用的乙醇诱导霉。CYP2E1催化乙酰氨基酚发生氧化反应生成具有肝毒性代谢产物N-2酰-P-苯唑喹啉。在治疗量或超过治疗量的用药中，只有5%的乙酰氨基酚被CYP2E1代谢，并且产生的少量N-2酰-P-苯唑喹啉可以被肝谷胱甘肽转化成无毒物。在长期使用乙醇的情况下，CYP2E1被诱导。诱导作用持续超过乙醇的代谢作用。CYP2E1的诱导作用导致乙酰氨基酚更大的氧化作用由此增加了产物N-2酰-P-苯唑喹啉的量。这个增强了的CYP2E1介导的乙酰氨基酚的道谢作用可能实际需要乙醇（它也是一种CYP2El的抑制剂）的缺失。当考虑乙醇的影响在用于乙酰氨基酚代谢作用中的文献是冲突的。长期乙醇使用与肝谷胱甘肽的水平下降有关。回顾性病历综述表明长期乙醇使用在治疗量乙酰氨基酚的治疗中可以呆滞肝损害，可是前瞻性随机性都没有显示这种不良作用。尽管乙酰氨基酚药动学和代谢机制的进一步阐明，与乙酰氨基酚和乙醇共同使用有关的危险因素依然是临床争论的一个领域。CYPlA2一名40岁的男性患者新发癫痫大发作，阵挛弩张性癫痫发作就诊于急诊科。病人通过插管给予3lorapom和苯巴比妥以控制他的癫痫。当病人妻子到急诊室时，她告诉医师丈夫有哮喘并且约两周前戒了二十年的吸烟习惯。旗子说他只服用了albuferal和theophylline。大夫怀疑癫痫可能是由于病人最近设法戒烟而使theophylline毒性增加印发的。病人的茶碱水平是35ug/ml（正常值10-20ug/ml）,在ICU病人经过血液透析使茶碱大到正常水平，随后临床症状改善了，当从医院出院时，患者继续他的戒烟计划，同时他的茶碱日剂量被减少了。CYP1A2与茶碱、咖啡因和三环类抗抑郁药的代谢有关。药霉可以被苯巴比妥、烧焦食物和香烟中的多环芳香族碳水化合物所诱导。结果，最明显的CYP1A2相互作用就发生在使用茶碱的吸烟者中，香烟诱导CYP1A2活性并且增加了约40%的茶碱清除率。如果吸烟者停止吸烟，茶碱清除率将在一周内恢复正常。比进行剂量调整。因为哮喘就可以导致茶碱中毒。CYP2C9一位66岁的男性患者鼻出血1h就诊于急诊刻。患者因诊断为右下肢深静脉血栓已服用华法林三个月。三天前，患者主治医师开始给患者用fluoxehine治疗抑郁，病人的出血在右鼻孔中用前鼻止血包控制了。患者的国际正常率是6.0，大夫怀疑华法林和fluoxehine间由CYP介导的药物相互作用并且建议病人何服fluoxehine由他的主治医师随访。CYP2C9构成了肝脏中CYP亚家族的大多数霉，它与集中治疗指数低的药物的代谢有关。除了非甾体抗炎药和血管紧张素II受体阻断剂还包括folbufamide，苯妥因忽然华法林。苯巴比妥和利福平是CYP2C9诱导剂，它们增加CYP2C9底物的清除并且抑制临床效应。二个CYP2C9等位基因变异者和他们的临床表现有好的特征。这些多肽性来源于CYP霉活性关键位置的氨基酸替换。这两个遗传变异在白人中流行率在6%-12%。在亚洲人中为0%-2%，每个遗传变异的同源个体是PM,为达到治疗效果需要降低CYP2C9底物的剂量。正如前面所描述的被称为关于PM需要降低华法林剂量以达到抗凝目的最好例证。这些个体也增加了出血危险，相似的对一位CYP2C9PM服用常用量苯妥因增加了副作用和毒性的事例也被描述了。CYP2C9可以被急诊医师和主治医师常用的几种药物所抑制，包括fluconogole（氟康钠唑），mefraonidagole（甲硝唑）和fluoxehine。这些CYP抑制剂可以干预S-华法林转化为他的无活性代谢无的过程并且导致国际正常化率的显著延长。可是，并非所有CYP2C9抑制