第47章抗恶性肿瘤药-PPT幻灯片

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能,生长旺盛，常呈持续性生长。其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。肿瘤基本知识

二、治疗进展：人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。

目前对恶性肿瘤的治疗从单一治疗向综合治疗从单一药物到联合用药从姑息治疗向根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物化疗适应证：造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗抗恶性肿瘤药存在的问题1.化疗药物选择性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应;(3)脱发;(4)肝肾损害2.化疗药物对静止期细胞不敏感3.耐药性

抗肿瘤药物的常见不良反应

1.化疗药物选择性差、毒性大(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应;(3)脱发;(4)肝肾损害心脏毒性、呼吸系统毒性、神经毒性、免疫抑制、远期毒性:2、第二原发肿瘤,不育,畸胎

3.化疗药物对静止期细胞不敏感

4.耐药性

第一节

抗恶性肿瘤药的药理学基础

一、抗恶性肿瘤药物分类

(一)根据药物化学结构和来源

1．烷化剂氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。

2．抗代谢物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物

3．抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。

4．抗肿瘤植物药长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物

5．激素肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。

6．杂类铂类配合物和酶等。

（二）根据药物作用的生化机制

1、干扰核酸（DNA，RNA）生物合成的药物5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲。

2、直接破坏DNA并阻止其复制的药物：有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。

3、干扰转录过程阻止RNA合成的药物抗癌抗生素如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等。

（三）、根据药物作用周期和时相特异性药物分类

1．周期非特异性药物（CCNSA）

抗肿瘤抗生素类如放线菌素、阿霉素。烷化剂马利兰、环磷酰胺、箔类主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性，其中氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近），大多数其他烷化剂选择性较高（表现于对两类细胞的量效曲线的斜率相差较大）

（2）细胞周期特异性药物（CCSA）

：

本类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。

作用于

M期长春硷类、秋水仙硷。

G1期左旋门冬酰胺酶、肾上腺皮质类固醇

G2期博来霉素、平阳霉素。

S期阿糖胞苷、5－FU、甲胺蝶呤

二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制（一）、抗肿瘤作用的细胞生物学机制肿瘤细胞生物学过程

肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制

无限增殖状态机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死亡

GF：增殖细胞群不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率（growthfraction,GF）

1、细胞增殖周期根据细胞内DNA含量变化，分4期（1）G1期（DNA合成前期）（2）S期（DNA合成期）（3）G2期（DNA合成后期）（4）M期（分裂期）

2、肿瘤细胞群

（1）增殖细胞群

GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物治疗效果好。GF小：晚期。慢性白血病、多数实体瘤，GF值较小，0.5～0.01,对药物敏感性↓，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，疗效好。

（2）静止细胞（二）、抗肿瘤作用生化机制及药物分类

1.干扰核酸的生物合成（1）二氢叶酸还原酶抑制剂---甲氨蝶呤（2）胸苷酸合成酶抑制剂----氟尿嘧啶（3）嘌呤核苷酸互变抑制剂----巯嘌呤（4）核苷酸还原酶抑制剂----羟基脲（5）DNA多聚酶抑制剂----阿糖胞苷2.直接影响DNA结构与功能（1）DNA交联剂---氮芥、环磷酰胺、噻替派（2）破坏DNA的铂类配合物—顺铂（3）破坏DNA的抗生素—丝裂霉素、博来霉素（4）拓扑异构酶抑制剂---喜树碱。鬼臼毒素3.干扰转录过程、阻止RNA合成多柔比星、放线菌素D4.干扰蛋白质合成(1)微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉生物碱(3)干扰氨基酸供应药：L-门冬氨酸酶5．影响激素平衡肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素

三、肿瘤细胞的抗药性在低剂量、单一药物治疗情况下，肿瘤细胞对抗癌药可产生抗药性，造成化疗失败

G。期肿瘤细胞对某些抗恶性肿瘤药物具天然耐药性(naturalresistance)，

获得性耐药性(acquiredresistance)肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象，称之为获得性耐药性

多药耐药性(multidrugresistance，MDR)或称多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药

耐药性机理：

1、转化阿糖胞苷的脱氧胞苷激酶活性的去除，使药物不能经代谢后起作用，

2、将药物送出胞膜的泵P-糖蛋白的过度表达，细胞内的药物浓度不足而未能致细胞毒作用

3、多药耐药性的形成与突变p53抑制性癌基因的丢失有关

预防措施：联合用药；合用作用机制不同的药物及不良反应不重叠的药物；尽可能用到最大剂量尽可能缩短用药间隔，以保证杀灭99％以上的癌细胞第二节常用的抗肿瘤药（自学）一、影响核酸生物合成的药物

常用药：MTX、6-MP、5-FU、HU

原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)竞争与酶结合(2)以伪代谢物参与代谢此类要捉要作用于S期、是周期特异药物

结果：抑DNA、RNA合成二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合成受阻主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用脱氧胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好嘌呤核苷酸生成抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效与别嘌呤醇协同核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤可作为免疫抑制剂应用主要不良反应为骨髓抑制DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）转化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物(一)烷化剂------周期非特异药物

机制：活泼基团（烷基）与DNA或蛋白质中的NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代H(烷化反应)结果：(1)通常与DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合(共价)，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；(2)与链内不同碱基交叉连结，→碱配对错码，阻止DNA复制造成DNA结构和功能的损害，DNA断裂→有丝分裂停止→细胞死亡环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效还可作为免疫抑制药常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应氮芥（chlormethine，nitrogenmustard，HN2）最早主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人顺铂(Cisplatin)及

卡铂(Carboplatin药理作用：为破坏DNA的铂类配合物与DNA单链(或双链)两点交叉联结→破坏DNA结构与功能具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。

应用对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效抗肿瘤抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）自力霉素为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博莱霉素（bleomycin，BLM）

争光霉素平阳霉素与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物嵌入DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素D(Dactinomycin

更生霉素)

机制：嵌入DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶→mRNA合成妨碍蛋白质合成

抗瘤谱窄，用于恶性葡萄胎、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等多柔比星（adriamycin，ADM）阻止RNA转录和DNA合成及复制S期对其更明显抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。四、影响蛋白质合成药

微管蛋白活性抑制药

长春碱（vinblastine，VLB）

长春新碱（vincristine，VCR）机制：与纺锤丝微管蛋白结合+微管变性→微管装配与入纺锤体形成，作用于M期，使有丝分裂停止于中期属细胞周期特异性药物。

长春碱

主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，

长春新碱

对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少)等拓扑异构酶抑制药喜树碱类包括喜树碱（camptothecine，CPT）、羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通过作用DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA而发挥抗癌作用主要对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等有一定的疗效干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类三尖杉酯碱（harringtonine）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine）通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长主要用于急性淋巴细胞白血病常见不良反应为胃肠道反应,骨髓抑制不明显五