神经-内分泌-免疫

神经-内分泌-免疫

系统相互调制

Instituteofphysiology

神经

内分泌

免疫

系统

概述集合的观点分析：

神经-内分泌-免疫系统间相互关系和作用方式：1.三个集合体中既独立作用，又有相重的相互作用。

2.作用方式:直接和间接,又有同时和先后。

3.作用性质:增强、减弱、修饰、允许、协同，借变频、变力、变时方式体现。集合的观点分析：

4.作用属性：生理、病理的质和量互变过程。

5.三者间关系:多重双向交流,交互影响。

6.对其它系统的联系:形成网络发挥作用。

7.三者从属关系:因具体机体状况而定。一般情况下,神经系统居主导作用。三大系统关系的研究：必须采用多学科、多指标的方法、全面观察和具体分析，将局部与整体的变化统一。

神经系统和内分泌系统之间的边缘学科，研究神经系统和内分泌系统之间的联系，神经系统如何调节内分泌功能、内分泌激素如何影响神经功能、神经元的内分泌功能等。

一、神经与内分泌系统间的相互调制（一）神经内分泌

（neuroendocrine）

凡神经元的分泌产物自神经末梢释放均属神经内分泌。或释放入血液循环，作为激素调节其靶细胞的活动；或直接释放到与其相关联的其它神经元或效应细胞(肌肉或腺体)，作为神经递质或调制物传递信息。目前：神经内分泌扩大的概念神经元与内分泌间相同点：①能产生和扩布动作电位，又有分泌功能；②通过化学中介物作用于受体而激动靶细胞。③肽能神经元的分泌功能与腺细胞(如甲状旁腺、胰岛)基本相同，分泌物都是在mRNA的控制下在粗面内质网的多核糖体上合成的，在高尔基氏体包装成为分泌颗粒。神经肽与某些激素完全相同下丘脑合成的生长抑素与胃窦十二指肠和胰岛D细胞合成的为同一物质。同是神经元合成的神经肽，在有些部位起神经激素的作用，在另一些部位则起神经递质的作用。可见，神经调节与激素调节之间并无严格的界限。神经内分泌系统研究进展1928年德国科学家Scharrer提出神经内分泌的概念。在小硬骨鱼的下丘脑视前区神经元的胞质中找到含有类似腺细胞的分泌颗粒，指出某些神经元可能有内分泌功能，提出“神经内分泌神经元”的概念。神经内分泌系统研究进展1949年德国科学家Bargmann

用组织染色法清晰显示出连接下丘脑细胞和神经垂体的神经纤维束。

1954年

血管升压素、催产素化学结构被确定，阐明下丘脑细胞和神经垂体的功能性联系。神经内分泌系统研究进展1955年

英国学者Harris、Green

观察到：

下丘脑通过垂体门脉系统控制腺垂体功能切断垂体柄，均可导致垂体功能的永久性障碍，生殖器官萎缩等。将垂体重新移植到正中隆起处，待与该处的血管联系重建后，垂体的功能又可完全恢复。Harris：

下丘脑调节腺垂体的神经体液学说

各种神经性传入

下丘脑

神经分泌功能的神经神经分泌的输出神经分泌的体液因子垂体细胞神经内分泌系统研究进展1960年：

美国学者Yalow、Berson

创立放射免疫测定

(Radioim-munoassay,RIA)技术，首先糖尿病人血浆中胰岛素含量的测定。RIA技术可以精确到10-12g水平，在分子水平上重新认识某些生命现象的生化生理基础。RIA的巨大影响Berson早逝,Yalow同Guillemin、Schally一道获得了1977年诺贝尔生理、医学奖,此足以说明RIA的巨大影响.……1977年，美国科学家Yalow因建立放射免疫分析法、Guillemin、Schally因合成下丘脑释放因素而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。（二）下丘脑是神经系统对内分泌调制的高级整合中枢

68年Halasz提出：Hypophysiotrophicarea

反向追踪技术

确定促垂体激素分泌神经元的解剖定位将示踪剂量的麦芽凝聚素注入大鼠的正中隆起，可显示出末梢终止于该处的神经元胞体，亦即促垂体激素分泌神经元。这些神经元的分布区域称为促垂体区。

脑内分泌学

目前已形成一门新兴学科“脑内分泌学”，包括基础理论和临床应用。人工合成的促垂体激素类似物，作为激动剂或拮抗剂不仅用于实验研究，而且有些已应用于临床。80年代后细胞免疫技术①一系列下丘脑促垂体激素相继分离和鉴定，其分布和作用逐渐被阐明。②人工合成了大量促垂体激素的类似物。③神经肽及激素受体基因相继被克隆；提出了神经-内分泌-免疫网络概念。推进了对神经内分泌整合乃至基本生命现象的认识。1977年Yalow、Guillemin、Schally

获诺贝尔生理学奖体内某些特化的神经细胞能分泌一些生物活性物质，经血液循环或通过局部扩散调节其他器官的功能。这些生物活性物质为神经激素（neurohormone）

。

神经内分泌细胞

（neuroendocrinecell）①高度特化、具明显腺体细胞特征的神经元。②合成和分泌神经激素。③神经激素沿着轴突传递，在某些特化区域释放入血，将神经系统与内分泌系统有机地结合在一起，扩大了机体的调节功能。

神经支配

交感神经支配：甲状腺腺泡肾上腺髓质肾近球小体胰岛A细胞迷走神经支配：胰岛B细胞双重神经支配：胃肠激素的细胞肾上腺髓质肾上腺髓质是特化了的交感神经节，接受交感神经节前纤维的支配，通过分泌肾上腺素、去甲肾上腺素等神经激素调节着机体的生理活动。大剂量抑制性腺激素的释放，于前列腺癌等性激素依赖性肿瘤的治疗。SS的长效类似物已用于治疗“肢端肥大症”。人工合成的LHRH(luteinizinghormoneleasinghormone)类似物已多达数千种，其中的所谓

Super-LHRH可以在患不孕症的妇女诱发排卵。

临床应用：1.下丘脑经典的大细胞神经分泌系统：

Magnocellularneuroendocrinecell(MgC)①主要指视上核和室旁核神经细胞②视上核，血管升压素能神经元较多，主要产生血管升压素，调节体液平衡。③室旁核，催产素能神经元较多，主要产生催产素。④神经肽：脑啡肽、内啡肽、神经肽Y(三)下丘脑-垂体系统的神经内分泌通路室旁核是对应激起反应的主要下丘脑核团，

含有三类神经元：

直接投射到神经垂体的肽能神经元

重组DNA技术

对神经垂体激素生物合成研究：

加压素和催产素都是9肽，释放前分别与一个大分子的神经垂体激素运载蛋白(简称NP)NP-Ⅱ和NP-Ⅰ结合。

①在神经元的胞体内首先合成

独立的加压素-NP-Ⅱ和催产素NP-Ⅰ激素原。②激素原与翻译后处理的酶一起被包裹在分泌颗粒中，沿轴突运送过程中。③激素原经过分裂和处理而形成激素、NP和糖蛋白片段，随神经冲动传到未梢，释放入血，因此激素与

NP的释放是一对一的。

下丘脑三类肽能神经元：

2.投射到脑干及脊髓的神经元

①调节一系列自主神经反射

②激活交感-肾上腺系统肾上腺素、去甲肾上腺素调节机体生理活动。

下丘脑三类肽能神经元：

3.下丘小细胞脑神经分泌系统：Parvocellularneuroendocrinecell(PvC)①区域:主要包括促垂体区的一些神经核团的各种肽能神经元(正中隆起、弓状核、视交叉上核、腹内侧核及室周核等)；②功能:合成和分泌神经肽(调节性多肽)，其靶器官是腺垂体，调制腺垂体内分泌的功能。下丘脑-腺垂体的功能单位称为小细胞性神经分泌系统。正中隆起和下丘脑提取液的生物鉴定实验

下丘脑内分泌各种促垂体因子的细胞为小细胞性神经元，发出的轴突形成结节漏斗束，其末梢终止于正中隆起，促垂体因子在胞体内合成后、沿轴流被运送到神经末梢，释入正中隆起处的初级毛细血管丛，再经门静脉到达腺垂体的血管窦，控制激素的合成与分泌。

下丘脑内的神经分泌细胞：

神经肽

下丘脑-神经垂体系统下丘脑-腺垂体系统激素运送、储存和释放

中脑、边缘系统、大脑皮层等中枢神经系统的调制

GnRHSS中脑腹侧核黑质篮斑其它脑区或神经核神经元传导神经冲动内分泌功能（四）神经递质和调质

调控下丘脑激素的分泌1.肽能神经元释放的神经肽已知30多种，是当前生物学的研究热点之一。

两大类:

1.肽类2.单胺类阿片肽神经元递质：

β-内啡肽-31个氨基酸脑啡肽-5个氨基酸胆碱能神经元递质:血管活性肠肽、ACh神经降压素、胆囊收缩素、P物质抑制GRH、GHR释放促进TRH、GnRH释放肽类递质2.单胺能神经元递质：

DA、NE、5-HT

下丘脑促垂体区肽能神经元分泌激素下丘脑激素分泌的调控（五）内分泌与神经系统的相互作用内分泌对神经系统影响激素→中枢神经系统→行为、欲望、情绪中枢神经系统内有TRH广泛分布→神经系统→生理反应：促觉醒、促运动、升体温、抗抑郁交感神经末梢释放→

NE缩血管血管紧张素Ⅱ→交感神经末梢释放→NE

糖皮质激素（六）应激反应与神经内分泌调制1.概述Stress----源于物理学，30年代，Selye用于医学，表示机体在不利的环境因素下出现的紧张状态，被译为应激或应激反应。引起应激反应的原因---应激原（Stressor):

物理、化学、生物、心理因素等→应激反应

非特异性反应

防御性反应应激原引起三类下丘脑细胞群的激活特点用c-fos标记的研究结果：

①盐负荷下调小细胞部CRH神经元的

CRHmRNA②失血激活视旁核的所有细胞③细胞因子主要激活小细胞部CRH神经元，对大细胞、投射到脑干的细胞作用小。应激原大致分为两类：生理应激原：

细胞因子注射、盐负荷、失血、肾上腺切除、饥饿、乙醚等

→激活小细胞神经元

内脏的传入→孤束核、脑干→NPY能神经元→

室旁核

血液中化学物质的变化→围脑室器官（CVO）

激活室旁核的路径不同应激原大致分为两类：神经原性、情绪性、心理性应激：传入通路激活小细胞神经元室旁核围脑室器官

损伤性传入躯体感觉传入认知的传入情感脑中枢的传入应激的研究对象：60年代以前：

主要为躯体应激----运动、创伤等。

70年代后：

转向心理应激----既情绪应激。

心理应激的原因：

对个体生存的认识上的威胁、个人的需要得不到满足、客观要求和本人能力间不平衡等。

应激反应共同特征

①分泌增多激素儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）促肾上腺皮质激素（ACTH）糖皮质激素（肾上腺）

β－内啡肽、生长素、催乳素胰高血糖素

神经和内分泌反应→一系列功能和代谢的变化多激素参与的复杂反应，以下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应。

应激反应共同特征

②分泌减少的激素和因子肾素、血管紧张素、醛固酮组织激素：前列腺素、血栓素、激肽细胞因子：白细胞介素-1

胰岛素睾酮

应激反应的基因水平的表现

应激时的神经内分泌反应，是疾病时全身性非特异反应的生理学基础。1962年Ritossa在果蝇发现：环境温度升高诱导细胞内新蛋白质合成，称为热休克蛋白（heatshockprotein,HSP）。

应激反应的基因水平的表现

是应激反应的研究前沿以后进一步发现：

①各种不利的环境因素可诱导HSP基因表达

②白蛋白、糖皮质激素受体基因表达的抑制这类反应总称为应激诱导的细胞反应。

2．下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）

反应的特点

应激时血浆皮质醇（大鼠为皮质酮）升高的特点：

①变化敏感，基础值有明显的昼夜节律

成人8:00AM

为10～20μg/dl

4:00PM

为5～10μg/dl

②幅度大，达基础值数倍③分泌量与应激强度呈一定的平行关系④血浆皮质醇半衰期为80～120min

，刺激去除后需数小时恢复至基础水平。3.应激时HPA轴功能亢进的生理、临床意义生理意义：皮质醇分泌增加→机体防御反应↑蛋白质分解、心血管活动增强、应激性高血糖。(2)经两条途径抗炎作用：

①诱导膜联蛋白-Ⅰ合成（钙依赖性的膜磷脂结合蛋白）→抑制磷脂酶A2的活性→花生四烯酸生成↓→炎症介质↓（PGs、TXs、LTs）②

抑制NF-κB的活性。

NF-κB可促进炎症有关的基因的转录（细胞因子、粘附因子、一氧化氮合酶）生理意义：

对机体的负面效应（1）应激性溃疡

1936年Selye注意到：各种有害因子可引起大鼠的胃粘膜的急性病变

→形成溃疡

70年代以后

紧张、焦虑→胃镜下可见胃粘膜充血、水肿、出血、糜烂、溃疡(2)抑郁症腺垂体：合成、释放ACTH

中枢一系列行为变化：焦虑、厌食情绪交感神经活动加强

严重抑郁症，垂体肾上腺皮质功能异常：高水平ACTH，不正常的皮质醇昼夜节律，

地塞米松抑制试验：阴性CRH

↓

→ACTH

↓

（皮质激素受体信号异常）

对机体的负面效应CRH作用对机体的负面效应（3）对免疫功能的影响

应激刺激→下丘脑介导→神经免疫调制

细胞因子作用目标是激活

HPA轴→cortisol有益身体↓慢性应激导致免疫抑制②免疫系统可产生神经肽、激素、神经递质。

细胞因子对神经系统的调节③神经--免疫系统均存在着共用配体的受体。二、神经系统-免疫系统相互作用①神经内分泌系统可产生细胞因子和补体

部位：中枢神经内分泌细胞、胶质细胞丘脑、下丘脑、海马、嗅球等许多脑区

二、神经系统-免疫系统相互作用

（一）中枢对免疫系统的作用

Ader等，1975年发现：

1.动物的免疫反应可形成条件反射。

条件反射也可引起免疫增强的效应。