药理学第四十章大环内酯类、林可霉素类及糖肽抗生素

第四十章大环内酯类、林可霉素类及糖肽抗生素大环内酯类是一类含有14、15、和16元大环内酯环的抗生素，其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧G+菌、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。第一代：

红霉素(erythromycin)、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)、

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)第二代：阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)第三代：泰利霉素（telithromycin）喹红霉素（cethromycin）第一节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素按化学结构分为

14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、泰利霉素、喹红霉素15碳大环内酯类：阿奇霉素16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米欧卡霉素一、抗菌作用及机制抗菌谱：较窄（比青霉素G略广）。第一代药物主要对大多数G+菌、厌氧球菌和包括奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉斑状杆菌在内的部分G-菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、衣原体、支原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定抗菌作用。第二代药物扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-菌的抗菌活性。抗菌活性：通常为抑菌、高浓度杀菌抗菌机制：不可逆地与50S亚基的靶位结合，抑制移位与转肽反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。还有的可与50S亚基上的L27和L22蛋白质结合，促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离。林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，故合用时可能发生拮抗作用。二、耐药机制产生灭活酶（水解、磷酸化、甲基化、乙酰化、核苷化等）靶位的结构改变（药物结合部位甲基化）摄入减少和外排增多细菌对不同品种有不完全的交叉耐药性；由单一耐药向多药耐药发展（如MLSR）三、药代动力学吸收红霉素不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物。新大环内酯类口服生物利用度高。分布血药浓度较低，但在组织中浓度相对较高；不易通过血脑屏障。代谢与排泄主要在肝脏代谢经胆汁排泄；部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。红霉素(erythromycin)代表药是由链霉菌培养液中提取获得，不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物。广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障，主要经肝代谢，胆汁排泄。对G+菌的金葡菌（包括耐药菌）、表葡菌、链球菌等抗菌作用强；对部分G-菌如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等高度敏感；对某些螺旋体、肺炎支原体、衣原体、立克次体和螺杆菌也有抗菌作用。红霉素的临床应用效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。还用于上述敏感菌所致的各种感染。也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体等非典型病原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。红霉素的不良反应胃肠道反应，许多病人不能耐受。肝损害，转氨酶升高、肝肿大、黄疸等。过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等依托红霉素也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。硬酯酸红霉素耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。琥乙红霉素无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。乳糖酸红霉素静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。【常用制剂】麦迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)临床应用：

G+菌致呼吸道、软组织感染替代

-内酰胺类和红霉素其他大环内酯类抗生素

对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强对支原体、衣原体等作用明显增强耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长

新一代大环内酯类特点克拉霉素(clarithromycin)为半合成的14元大环内酯类抗生素，主要特点是抗菌活性强于红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响，分布广泛且组织中的浓度明显高于血中浓度，t1/2为3～7小时，不良反应发生率较红霉素为低，但此药首过消除明显。阿奇霉素

(azithromycin)是唯一半合成的15元大环内酯类抗生素。抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌明显强于红霉素，对某些细菌表现为快速杀菌作用口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度较同期血药浓度高10～100倍，t1/2长达35～48小时，为大环内酯类中最长者，每日仅需给药一次罗红霉素

(roxithromycin)

抗菌谱与红霉素相似，但耐酸性好，口服吸收好、生物利用度高，广泛分布于体液和组织中，在人体粒细胞和巨噬细胞浓度高，t1/2为8.4～15.5小时，不良反应较红霉素轻，主要表现为胃肠道反应。酮内酯类抗生素代表药有泰利霉素和喹红霉素。作用机制同红霉素，泰利霉素对肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有强力活性。对副流感、酿脓链球菌、衣原体、支原体、军团菌等也有较高的活性。喹红霉素的抗菌范围同泰利霉素，但抗菌活性更强。第二节林可霉素类抗生素林可霉素（lincomycin，洁霉素，林肯霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）两药具有相同的抗菌谱和抗菌机制，但由于克林霉素的口服吸收、抗菌活性、毒性和临床疗效均优于林可霉素，故临床常用。第二节林可霉素类抗生素抗菌作用：与红霉素相似,克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4-8倍。最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用对需氧G+菌(球)有显著活性，对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体也有抑制作用但肠球菌、G-杆菌、MRSA、肺炎支原体对本类药物不敏感。抗菌机制：作用于核蛋白体50s亚基，抑制转肽酶耐药性:林可霉素与克林霉素存在交叉耐药性，与大环内酯类存在交叉耐药性第二节林可霉素类抗生素体内过程特点1.克林霉素口服吸收较好，生物利用度高，受食物影响小2.骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不能通过正常血脑屏障3.可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低临床用途：主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。对金葡菌引起的骨髓炎为首选药第二节林可霉素类抗生素1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻，口服比注射多见。长期用药也可引起二重感染、伪膜性肠炎。2.过敏反应：皮疹、瘙痒或药热，也可出现一过性中性粒细胞减少和血小板减少。3.其他：偶见黄疸及肝损伤。已有因过敏性休克、呼吸与心搏骤停而致死的病例报道。万古霉素类属糖肽类抗生素，包括：万古霉素(cancomycin)；

去甲万古霉素(demethylcancomycin)和替考拉宁(teicoplanin)万古霉素过去使用较少，现在却因能够杀灭MRSA和MRSE而得到广泛应用。去甲万古霉素化学性质用万古霉素。替考拉宁其脂溶性较万古霉素高50-100倍。第三节多肽类抗生素

一、万古霉素类一、万古霉素类抗菌谱:对G+菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和MRSE(耐甲氧西林表皮葡萄球菌)对厌氧菌也有较好作用G-菌对其不敏感抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁合成。呈繁殖期快速杀菌作用。一、万古霉素类体内过程特点:口服难吸收，肌注致组织坏死，适于静注不易通过正常BBB和血眼屏障主要由肾脏排泄，替考拉宁t1/2约47小时临床应用：严重G+菌感染,尤MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染;如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。对β-内酰胺类过敏的患者治疗伪膜性肠炎、消化道感染一、万古霉素类不良反应（毒性较大，替考拉宁较小）

耳毒性：耳鸣、听力减退、甚至耳聋，应避免同服有耳毒性和肾毒性的药物如：氨基苷类、高效利尿药。肾毒性：主要损伤肾小管，严重可致肾衰。过敏反应：偶可引起斑块皮疹和过敏性休克。快速iv万古霉素——红人综合征其他：恶心、呕吐、金属异味感和眩晕，血栓性静脉炎。二、多粘菌素类（polymyxins）多粘菌素类属多肽类抗生素，有A、B、C、D、E、M几种成分，临床仅用多粘菌素B（polymyxinB）、多粘菌素E（polymyxinE,xolistin,抗敌素）和多粘菌素M（polymyxinM），多为硫酸盐制剂。抗菌谱：窄谱抗生素只对G-杆菌有强大抗菌活性抗菌机制：多粘菌素游离氨基与G-菌膜磷酸根结合，

使细菌胞浆膜通透性增加，胞内重要物质外漏而造成细胞死亡。二、多粘菌素类耐药性不易耐药，一旦出现有交叉耐药体内过程本类药口服不吸收，适合肌内注射穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔和感染灶内浓度低。体内代谢较慢，主要经肾脏排泄，连续给药会导致药物蓄积。临床应用其他抗生素治疗无效的铜绿假单胞菌的严重感染；还可用于大肠埃希菌、肺炎杆菌等G-杆菌引起的全身感染；口服用于肠道感染或术前准备不良反应

肾毒性蛋白尿、血尿、管型尿，氮质血症，严重时出现急性肾小管坏死、肾衰