药理学第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素Tetracyclinesandchloramphenicols特点对G+菌、G-菌具有快速抑菌效应对立克次体、支原体、衣原体和螺旋体也具有较强的抑制作用某些原虫（阿米巴）属于广谱抗生素四环素类及氯霉素类共同特点第一节四环素类抗生素tetracyclines基本母核：氢化骈四苯（菲烷）两性物质：酸中稳定，碱中易破坏，故药用其盐酸盐，粉针剂水溶液不稳定，临用前配制共轭双键四元稠合环分类天然品金霉素、土霉素、四环素和地美环素金霉素不良反应多，仅外用人工半合成品

多西环素（强力霉素）、米诺环素、美他环素快速抑菌剂，高浓度对某些细菌呈杀灭作用广谱抗菌剂四环素tetracycline抗菌特点广谱快速抑菌剂抑制，G+菌>G-菌G（+）<青霉素、头孢G（-）<氨基糖苷、氯霉素伤寒、结核、变形杆菌、铜绿假单孢菌无效（与氨基糖苷类区别）主要用于立克次体病、衣原体病、支原体病及螺旋体病的临床治疗【作用机制】与核糖体30S亚基特异性结合，阻止蛋白质起始复合物的形成，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍肽链延长和蛋白质的合成。增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制属抑菌剂，在高浓度时可有杀菌作用。【耐药性】产生四环素类药物泵出基因细胞壁外膜孔蛋白OmpF减少细菌核糖体保护蛋白表达增加细菌产生灭活酶天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）【体内过程】吸收

（1）口服易吸收，但吸收不完全。（2）影响口服吸收因素:

食物或药物中多价阳离子：Ca2、Mg2+

、Al3+

等形成络合物，排出体外，影响吸收。如合用，

服药间隔3小时。吸收后分布比较广泛。（1）可沉积在骨和牙组织中（可能与Ca2+络合有关），注意不良反应发生。（2）胆汁中浓度较高：可在肝中浓缩排入胆汁，

形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度10-20倍，可用于胆道感染。分布及代谢【体内过程】【体内过程】排泄（1）部分以原形由尿排泄，故尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。（2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。【临床应用】1.立克次体感染:首选多西环素斑疹伤寒、Q热和恙虫病2.支原体感染:首选多西环素或大环内酯类支原体肺炎和泌尿生殖系统感染3.衣原体、螺旋体感染:首选多西环素或青霉素类鹦鹉热、沙眼、性病性淋巴肉芽肿、回归热等4.细菌性感染G-菌：鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌、肉芽肿鞘杆、牙龈卟啉单胞菌胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）

二重感染

敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死【不良反应及禁忌证】a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑治疗二重感染3.对骨骼和牙齿生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于孕妇、哺乳期妇女8岁以内的儿童肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇过敏反应

药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.

维生素缺乏

制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血多西环素doxycycline（强力霉素，脱氧土霉素）1.抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（2-10倍），对四环素、土霉素耐药的金葡菌有效。2.口服吸收快而完全，不要和多价阳离子药物合用。血浆半衰期为12-—22小时。长效四环素类3.肝肠循环显著，分布广药物可经胆汁排入肠道而又被吸收形成肝肠循环。大部分以结合或络合的无活性代谢物随粪便排出，故对肠道菌群无影响。4.临床应用：是四环素类中的首选药5.不良反应：常见消化道反应。很少引起腹泻或二重感染，为肾衰患者最安全药物之一。

1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用为四环素类中最强者。对耐四环素和耐青霉素类、半合成青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠杆菌有效。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广，脑脊液浓度较高。3.主要用于：（1）酒糟鼻、座疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。一般不作首选米诺环素minocycline半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t½长，多西20h，米诺14h不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。第二节氯霉素chloramphenicols是治疗伤寒，副伤寒的首选药，治疗厌氧菌感染的特效药物之一。氯霉素由大卫·戈特利布（David

Gottlieb）于1947年从南美洲委内瑞拉的土壤内的委内瑞拉链丝菌（Streptomyces

venezuelae）成功分离，于1949年首次化学合成并引入临床试验。研究发现【抗菌谱】抗菌活性：G+<G-低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用对大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌敏感厌氧菌有效梭形杆菌、脆弱杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风梭菌等支原体、衣原体、立克次体、螺旋体有效分枝杆菌、病毒与真菌：无效广谱，偏重于G-菌【作用机制】与70S核糖体的50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽链的延伸和蛋白质合成哺乳动物真核细胞线粒体70S与细菌线粒体70S核糖体相似，高浓度产生骨髓毒性

与大环内酯、林可霉素类竞争拮抗【体内过程】吸收代谢分布排泄口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d广泛，易通过血脑屏障90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合约10%原型肾排，尿路感染有效。左旋体有效，外消旋体为合霉素（已停用）肝药酶抑制剂【临床应用】细菌性脑膜炎（流感嗜血杆菌）和脑脓肿氯霉素＋青霉素是治疗脑脓肿的首选伤寒、副伤寒：选用氟喹诺酮类或第三代头孢首选；但氯霉素价格低廉，部分地区作为首选厌氧菌感染：立克次感染：斑疹伤寒、Q热对四环素过敏者眼内炎及全眼球炎（穿透力强）【耐药性】产生灭活酶，特异性的乙酰转移酶改变细胞膜通透性铜绿假单孢菌（绿脓杆菌）沙雷菌大肠杆菌1.抑制骨髓造血功能2.灰婴综合征(graysyndrome)可逆性血细胞减少再生障碍性贫血(与剂量和疗程有关)(与剂量和疗程无关,死亡率高)新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭、BP，苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。【不良反应】（本品毒性大，严格控制使用）胃肠道反应及二重感染6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则易诱发溶血性贫血末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明失眠、幻视、幻听和中毒性精神病偶见皮疹、药热、血管神经性水肿及接触性皮炎、结膜炎等长期口服可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向3其他药物抗菌机制耐药机制大环内酯类（快速抑菌剂）与细菌50S亚基结合，阻碍pro合成产生灭活酶；靶位改变；主动外排增加林可霉素类（快速抑菌剂）同大环内酯类与大环内酯交叉耐药氨基苷类（静止期杀菌）抑制pro合成多个环节增加胞浆膜通透性钝化酶；膜通透性改变；靶位修饰改变四环素类（快速抑菌剂）与细菌30S亚基结合，抑制pro合成；增加膜通透性泵出基因；灭活酶；核糖体保护蛋白基因表达增加氯霉素类（快速抑菌剂）同大环内酯类灭活酶；膜通透性改变；药物抗菌谱临床应用（首选）大环内酯类G(+)、部分G(-)、厌氧球菌、军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体军团菌病、弯曲杆菌致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者林可霉素类G（+）需氧、G+/-厌氧菌金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染，厌氧菌氨基苷类G（-）杆菌敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染，链霉素－鼠疫、兔热病、结核四环素类G+>G-、厌氧菌立克次体、肺炎支原体、衣原体、螺旋体、放线菌多西环素可首选氯霉素类G+<G-、厌氧菌支原体、衣原体、立克次体、螺旋体氯霉素＋青霉素是治疗脑脓肿的首选伤寒及副伤寒药物不良反应大环内酯类胃肠道反应；肝损害；过敏性药疹林可霉素类胃肠道反应；伪膜性肠炎；过敏反应氨基苷类耳毒性；肾毒性神经；肌肉接头阻滞；过敏反应四环素类胃肠道反应；二重感染；影响骨、牙生长；肝肾毒性氯霉素类抑制骨髓造血功能：可逆及不可逆灰婴综合症；胃肠道反应及二重感染诱发出血G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌G+杆菌：破伤风杆菌