药理学-药物效应动力学课件

第二章药物效应动力学2019/6/6第二章药物效应动力学2019/6/6药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。药物效应动力学(Pharmacodynamics,第一节

药物的基本作用作用与效应药物作用的分类局部作用与吸收作用直接作用与间接作用选择作用第一节药物的基本作用作用与效应治疗作用（therapeuticeffect）药物所产生的，符合临床用药目的作用。根据治疗作用的效果，可将其分为对因治疗（etiologicaltreatment）和对症治疗(symptomatictreatment）治疗作用（therapeuticeffect）药物所产生的不良反应（adversedrugreaction,ADR）药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病(druginduceddiseases)。不良反应（adversedrugreaction,AD不良反应(adversereaction)不良反应副作用毒性反应后遗效应*停药反应变态反应*特异质反应①发生于常用剂量;②由于药物作用特异性不高，致使药理效应选择性低;③一般不严重;④难以避免。副作用(sideeffect)

非治疗目的的药理效应。毒性反应(toxicreaction)

剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。

①较严重；②可预知；③应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。后遗效应(residualeffect)

停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。停药反应(withdrawalreaction)

突然停药后，原有疾病加重。

如长期服用可乐定、

普萘洛尔后。变态反应(allergicreaction)

药物引起的过敏反应特点：①与剂量无关②与原有效应无关③用药理拮抗药解救无效④反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。6.特异质反应(idiosyncrasy)

特点：①是药理遗传异常所致的反应②与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效

③反应严重程度与剂量成比例。不良反应(adversereaction)不良反应副作用毒畸胎反应停所致海豹儿畸胎反应停所致海豹儿第二节药物剂量与效应关系量效关系(dose-effectrelationship)

：在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例。第二节药物剂量与效应关系量效关系(dose-effec一、剂量一、剂量二、量效曲线1.量反应(gradedresponse)

药理效应是连续增减的量变，可用具体的数量或最大反应的百分率表示。二、量效曲线1.量反应(gradedresponse)图2-1药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度图2-1药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；B：药量最大效应(maximaleffect，Emax)当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。

效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。

最大效应(maximaleffect，Emax)当效应增pD2pD2EmaxEmax>pD2pD2EmaxEmax>二、量效曲线2.质反应(quantalresponse)

药理效应是全和无，阳性和阴性，只能用出现率表示。二、量效曲线2.质反应(quantalresponse)频数分布曲线累加量效曲线频数分布曲线累加量效曲线药理学-药物效应动力学课件量效曲线斜率的含义量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。量效曲线斜率的含义量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平三、药物的安全性评价治疗指数(therapeuticindex，TI)

：

药物的LD50与ED50的比值。安全范围：用LD5与ED95值可靠安全系数：或LD1与ED99之间的距离。

三、药物的安全性评价治疗指数(therapeuticind100400TherapeuticIndex4001004100400Therapeutic4001004概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：A>BED99ED99A药A药B药B药LD1LD11概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEma第三节药物的作用机制药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？

理化反应

◆

参与/干扰细胞代谢

◆

影响生理物质转运◆

影响酶的活性

◆

作用与离子通道

◆

影响免疫机制◆

非特异性作用

◆改变pH值、改变渗透压补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：

5-氟尿嘧啶影响Na+-K+、Na+-H+交换

如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药等环孢素、雷公藤、糖皮质激素等第三节药物的作用机制药物作用机制回答：药物在何处、以何种方第四节药物与受体一、受体概念及发展史受体是机体在进化过程中形成的，存在于细胞膜、细胞质内或细胞核上的大分子蛋白质，是具有识别和转递信息、引起效应的细胞成分。配体的概念第四节药物与受体一、受体概念及发展史药理学-药物效应动力学课件

受体的特性特性：1、含量极微：约10fmol/1mg组织2、特异性——对配体识别能力强3、灵敏性——对配体亲和力高4、饱和性——数量有限，同类配体竞争5、可逆行——与配体的复合物可解离6、多样性——亚型、分布、各种调节

7、存在受体后信息放大系统受体的特性特性：1.药物和受体的结合：药物和受体的结合形式取决于药物的化学结构和由此产生的对受体的亲和力（affinity），即药物和受体相结合的能力。二、受体与药物的相互作用1.药物和受体的结合：二、受体与药物的相互作用亲和力常数pD2pD2=-logKDpD2：产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。与亲和力成正比。亲和力常数pD2pD2=-logKD2.关于药物与受体相互作用的学说受体占领学说速率学说二态模型学说2.关于药物与受体相互作用的学说受体占领学说

受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。受体占领学说

实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。

Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正一EEmax=α[DR][RT]-100%≤α≤100%（与讲义有别）实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚=100%:

0<<100%:

=0:

=-100%:

-100%<<0:激动药(agonist)或完全激动药(fullagonist)部分激动药(partialagonist)

拮抗药(antagonist)

反向激动药(inverseagonist)或超级拮抗药(superantagonist)或负性拮抗药(negativeantagonist)部分反向激动药(patialinverseagonist)=100%:

0<<100%:

=0:

=1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%)-logC-logC5050pD22）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。abcxyzpD2xpD2xpD2x1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%激动药与拮抗药的概念

激动药(agonist)为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激动药(fullagonist)和部分激动药(partialagonist)。

拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。激动药与拮抗药的概念激动药(agonist)为既有亲和力又竞争性拮抗药

(competitiveantagonists)

当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药

(competitiveantagonistElogC激动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药ElogC激动药＋低浓度拮抗药＋高浓度拮抗药非竞争性拮抗药

(noncompetitiveantagonists)

非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。非竞争性拮抗药

(noncompetitiveantago激动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC激动药＋低剂量拮抗药＋高剂量拮抗药ElogC部分激动药

(partialagonist)

【特点】

KD值不小，

0<

<100%，具有激动药和拮抗药的双重特性。

部分激动药

(partialagonist)

【特点】+高浓度部分激动药激动药低浓度部分激动药ElogC+高浓度部分激动药激动药低浓度部分激动药ElogC三、受体的分类1、G-蛋白偶联受体2、门控离子通道受体3、具有酪氨酸激酶活性的受体

4、细胞内受体三、受体的分类1、G-蛋白偶联受体药理学-药物效应动力学课件四、细胞内信号转导

第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3、DG)以及Ca2+。四、细胞内信号转导第一信使系指多肽类激素、神经递质及第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。

第三信使是指负责细胞核内外信息传递的五、受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应强度经常受到各种生理及药理因素的影响。五、受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的