《GMP实务教程》 课件项目五 设备

项目五

设备GMP实务教程CONTENTS目录任务二  设备的维护保养与维修任务一  设备的设计与安装任务三  设备的使用与清洁任务四

计量器具与设备的校准任务五

制水设备3学习目标知识目标：１.掌握设备选型、安装、使用、维修保养和清洁等基本要求。２.熟悉设备的校准、计量管理等相关内容。３.熟悉制水设备的管理。技能目标：１.能规范进行设备的使用、维护保养和清洁等操作。２.能使用计量校准器具进行简单的校准工作。３.能描述制药用水的管理及水质监测和记录等内容。

2006年7月24日，青海省西宁市部分患者使用上海华源股份有限公司（安徽华源生物药业有限公司）生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后，黑龙江、广西等地也分别报告发现类似病例。8月4日，全国“欣弗”病例数已达38例，涉及药品9个批号。在当天，首次公开因使用“欣弗”注射液导致死亡的病例（哈尔滨的一名6岁女孩）。各级药监局一面加紧事件调查，一面组织召回问题药品。案例导入后来，有关部门通报了“欣弗”事件的调查结果。导致这起不良事件的主要原因是，涉案批次的“欣弗”注射液未按批准的工艺参数灭菌，该药品按规定应经过105℃、30分钟的灭菌过程，但操作人员却擅自将灭菌温度降低到100～104℃不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，严重影响了灭菌效果。

讨论：

１.关键设备的工艺参数如何避免任意改变？

２.关键设备的重要参数采用电子记录有何优点？案例导入任务一  设备的设计与安装7第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。我国ＧＭＰ（2010版）对设备的设计与安装要求8第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。9第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。10１、生产活动的要求２、洁净的要求３、操作和维护方便的要求一、设备的设计和选型１、生产活动的要求满足工艺流程、各项工艺参数要求、设备最大的生产能力应当配备有和生产工艺要求相匹配的适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表，设备的最高工作精度要高于工艺精度要求与其他设备、设施与环境的配套要求，环境保护要求。２、洁净的要求

三个方面自身洁净

对环境洁净对所加工物料或药品的洁净３、操作和维护方便的要求方便、安全地进行操作、维修和保养例如，操作简便、安全且又容易识别；保养快捷而又不产生污染，润滑部位与设备和药品（物料）所接触的部分隔离，润滑剂尽量可选用无毒的；维修便利而又安全，问题或状态易于识别，便于检查和判断，具有防止维修差错的设施等。14１.设备安装布局的合理性２.设备清洁、操作和维护的便利性二、设备的安装任务二  设备的维护保养与维修第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。我国ＧＭＰ（2010版）对设备的维护与保养要求17１、预防性维修预防性维修就是要进行日常的检查和后续的追踪。设备的预防性维修需要按照指定的已批准的预防维修计划周期实施，并要制定预防性维修操作的书面规程并按其执行。设备的维护维修需要有相应的记录。一、设备的维护保养１、预防性维修制药企业应首先制定书面的预防性维修的管理程序及标准操作程序。根据设备的关键程度和设备本身的特点，制订具体的预防性维修计划和项目。新设备或在用设备发生变更时都应进行适当的评估，根据评估结果制订或修改预防性维修计划。２、故障维修当设备在运行中出现故障或发现存在故障隐患时所采取的纠正性措施，即故障维修，主要包括维修或备件更换等活动。２、故障维修设备的维修应先填写维修申请单或类似文件发起申请，批准后由设备维修部门或外部公司实施，维修完成后，应进行必要的清洁，确保维修活动不对后续的生产操作以及产品质量造成影响，如有必要需要进行部分或全部的再确认，经批准后方可投入使用。３、设备润滑主要目的：减少设备零部件的磨损，保证设备的稳定性及延长设备的使用寿命。企业需要制定完善的管理程序，保证设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。３、设备润滑润滑要求：（１）根据对设备结构的分析及结合供货商的建议，为设备建立润滑卡，包括设备润滑点、使用的润滑剂以及润滑周期等。（２）根据设备的结构，明确必须使用食品级或同等级别润滑油的点。３、设备润滑润滑要求：（３）应建立基于设备的润滑标准操作法，并在实施前对相关维修人员、设备使用人员进行培训。（４）如果润滑剂、润滑周期发生变化，建议进行必要的风险分析或定期跟踪检查。３、设备润滑润滑要求：（５）设备使用及维护人员应定期对设备的润滑系统进行检查与保养，及时清除可能对产品造成污染的润滑油及其他污染物。25维修分为大修、中修、小修及系统停产检修。根据生产状况和设备运行中发现和存在的问题，编写年度、月度检修计划。设备大修及系统停产检修在年度计划中完成。中修、小修在月度计划中完成。二、设备的维修１、在线维修维修人员进入洁净区，以不影响生产区域洁净度和不污染药品为前提，遵守洁净区内的一切要求，按不同洁净等级要求，进行更鞋、更衣、戴帽和洗手消毒。常用维修工具和易损配件等可放置在清净室内的专用柜子里，不要内外互用，以防止交叉污染。２、非在线维修如果设备必须停机、停产检修，在该洁净区域生产完全停止后，关闭空气净化系统，将维修设备与其他设备隔离分开。维修人员换上洁净区的工作服才可以进行维修。任务三  设备的使用与清洁设备的所有活动都应由经过培训的合格人员进行操作。操作、维护和维修人员不仅需要专业的操作、维护和维修知识，还要熟练掌握

GMP对设备的要求，防止在操作过程中污染、交叉污染和混淆、差错等的产生，降低污染产品和环境的风险。第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。我国ＧＭＰ（2010版）对设备的使用与清洁要求第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。35要求主要包括经审核批准的标准操作规程、设备的操作培训、设备状态标识和设备卡、设备的使用记录。一、设备的使用

１.经审核批准的标准操作规程所有设备都应制定操作规程（SOP）。贵重设备、技术水平要求较高的设备，其操作规程应详细清楚。标准的操作规程主要内容：（１）对设备仪器的基本结构、用途和工作原理等信息进行介绍。（２）设备开机前的检查，设备的使用状态、校准状态和清洁状态等的检查要满足使用要求。标准的操作规程主要内容：（３）对设备的操作步骤做出详细的图像和文字的介绍，对设备关键部件和关键参数的标准状态做出明确要求。设备使用应严格执行操作规程和巡回检查制度，按要求对设备情况（温度、压力、震动、异响、油位、泄漏等）进行巡回检查，调整并认真填写运行记录且数据要准确。设备应当在确认的参数范围内使用，严禁设备超压、超温、超速、超负荷运行。标准的操作规程主要内容：（４）需详细规定每种产品生产过程质量控制的操作要求。（５）需要规定在换班、换批、换产品操作前，防止污染、交叉污染以及混淆、差错等风险的措施。（６）对设备的参数维护、劳动保护、安全事项、异常情况处理等做出明确说明。（７）设备附带的自动化系统和计算机系统的操作需要做出详细的说明。标准的操作规程主要内容：（８）设备出现的异常情况需要记录在设备的使用日志中。操作人员发现设备出现异常情况时，应立即停机，查找原因并及时上报给质量管理部门和工程维护部门，对设备进行必要的维护。只有设备维护完成后，才可以进行正常操作。２.设备的操作培训设备在使用之前，设备操作人员应经过相应的操作规程等相应文件的培训，并经过考核且考核合格后才能上岗进行设备的操作。３.设备状态标识和设备卡（１）设备卡每台设备上都需要粘贴设备卡，主要信息有设备名称、设备型号、设备生产厂家、设备位置、设备编号、设备负责人或使用人。３.设备状态标识和设备卡（２）设备的状态卡主要的状态有:正在运行、待用、维修中、待维修和停用。清洁状态（已清洁、待清洁、未清洁）。需要对设备的各种运行状态和清洁状态做好颜色的规定。清洁状态卡中已清洁需要标明清洁产品品名、批号、清洁日期、有效期、清洁人员等信息。３.设备状态标识和设备卡３.设备状态标识和设备卡（３）管道的状态卡设备的管道也需要进行标识，按照国家相关的规定对设备和公用设施的管道进行涂色，标识管道的内容物名称和流向。管道涂色管理规定物料管道：黄色蒸汽管道：红色常温水管道：绿色冷冻水管道：白色真空管道：白色压缩空气管道：蓝色三废管道：黑色

洁净室管道不可涂色，但须注明内容物及流向，流向以箭头表示。３设备状态标识和设备卡（４）测量、检验设备状态标识对测量、检验设备进行使用状态标识，所有经校准合格的测量、检验设备必须将合格标识固定于设备易于发现的位置。测量、检验设备使用人员在使用前必须确保使用中的设备处于合格状态。48生产设备的清洁是一项经常性的工作。如在更换生产品种、更换生产批号时，在设备安装、维修等工作后都要进行清洁。二、设备的清洁1.清洁操作规程应规定：具体且完整的清洁方法和清洁周期、清洁所用的设备或工具清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。２.清洁方式的选择清洁内容：清洁、清毒、灭菌和干燥等。清洁方式：就地清洁、移动清洁和混合清洁。移动清洁又可分为整机移动清洁和拆卸式移动清洁，混合清洁就是指这两种方式混合进行。３.清洁剂、消毒剂的要求设备清洗中所使用的清洗剂、消毒剂的名称、浓度、配制和适用范围等应作出明确的规定，主要包括每种清洁剂适用的物质、清洗剂和消毒剂适用的清洗环节、清洁作业所需的清洗剂和消毒剂的浓度、最佳使用温度、清洗剂和消毒剂发挥作用所需的参数如搅拌力度和次数等、清洗剂和消毒剂发挥作用需要的时间等。４.对清洗用水或溶剂的要求应该根据所清洗的设备、清洁工具和所用的清洁剂等的要求选择用于设备清洗的水和清洗用溶剂，对于清洁后的水和溶剂做无害处理，检测合格后方可进行排放，确保污水经处理后不会对环境造成影响。５.清洁内容的完善清洁操作规程特别要明确清洁后的检查与验证方法，清洁记录与保存的要求，有洁净要求的设备应有灭菌要求与灭菌后设备存续（存放）时间。设备清洁的实施和复核要由专人负责，清洁设备、容器、工具和区域应有明确的要求，从清洁设备、工具、容器等的材料、使用，到其自身的清洁、干燥、存放等，都应有明确的管理规程，如果更换生产品种，设备的清洁操作规程必须重新制定，且需要做清洁验证。任务四  计量器具与设备的校准第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。我国ＧＭＰ（2010版）对计量管理要求第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。58计量是确保计算单位制的统一和量值准确的测量。计量管理包括计量单位管理、量值管理传递、计量器具管理和计量机构的管理，是协调计量技术、计量经济和计量法制三者之间关系的总称。依据计量器具的使用目的和利害关系的不同，计量管理又可分为强制管理与非强制管理。一、计量管理强制管理的计量器具有：社会公用计量标准器具；部门和企业、事业单位使用的最高计量标准器具；用于贸易结算、安全防护、医疗卫生和环境保护监测方面的列入强制检定目录的工作计量器具。强制管理的计量器具由县以上人民政府计量行政部门实行强制检定。计量器具的检定是指为评定计量器具的计量功能，确定其是否合格所进行的全部工作。61１.校准的方式企业可以采用自校、外校，或自校加外校相结合的方式进行校准。在具备条件的情况下，企业可以采用自校方式对计量器具进行校准。二、计量器具与设备校准的基本要求２.校准的目的校准的目的是对照计量标准，评定测量装置的示值误差，确保量值准确，属于自下而上量值溯源的一组操作。３.标识衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明确的标识，标明其校准有效期。其状态标识种类主要有合格（绿色）、待检验（黄色）、停用（红色）。标识应贴在不易擦掉的位置，且要有相应的有效期。64应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。三、使用计量器具进行校准校准内容：１、贯彻执行计量法规，建立本企业计量保证体系，纳入质量保证体系。２、解决并提高与药品生产相适应的测量手段，配齐所需要的计量仪器设备，为药品质量的先进性和药品生产的高精度服务。３、正确使用和维护计量仪器设备，建立操作规程与管理制度。校准内容：４、规划、制定药品生产工艺过程中的计量管理制度。５、按规定对本企业的计量器具进行周期性检定。在药品生产过程和质量检验中使用的计量器具，也应按要求由计量部门进行检查、校验并认证合格。决不允许不合格的计量器具投入使用。校准内容：６、做好计量管理的基础工作，如计量仪器设备的档案、使用与校验、检定记录和原始技术资料等方面内容的建立与保存。７、开展计量知识、计量技术和计量管理方面的人员培训工作。任务五  制水设备第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。我国ＧＭＰ（2010版）对制水设备要求第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。72制药用水是指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。制药用水的原水通常为饮用水。一、制药用水饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染。注射用水是指在纯化水的基础上，经过蒸馏法处理，得到的不含热原物质的水。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的条件下生产、贮存及分装，其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂，其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。《中国药典》（2020年版）中纯化水、注射用水质量标准79纯化水的制备目前，国内制药企业主要采用二级反渗透法制备纯化水。二、制药用水的制备与管理二级反渗透纯化水工艺流程图二级反渗透法具有工艺简单、操作方便、易于自动控制、无污染、运行成本低、原水含盐量较高和对运行成本影响不大等优点。其基本组成包括原水箱、前处理装置、保安过滤器、高压泵、一级反渗透装置、软化器、中间水箱、二级反渗透装置、紫外灭菌器和纯水箱等。二级反渗透制水系统国内制药企业一般用自来水作为制备制药用水的最基础用水。自来水虽然已经过沉淀、砂滤和氯离子处理，但由于水中的杂质比较多，所以还必须进行过滤（如活性炭过滤），并根据需要加入凝结剂、软化剂、氧化剂和杀菌剂等进行前处理，直至达到我国对饮用水的卫生标准。注射用水的制备注射用水是使用纯化水作为原料，通过蒸馏法获得的。三种蒸馏方式：单效蒸馏、多效蒸馏和热式蒸馏。目前国内制药企业选用的大多数是节能且高效的多效蒸馏设备。多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有３～８效，每效包括一个蒸发器、一个分离装置和一个预热器。多效蒸馏水机不论是纯化水还是注射用水，在制备后可能立即使用，也可能放置后使用；可能连续使用，也可能间隔使用。此外，还存在着不同的使用点和不同的使用距离，加之纯化水与注射用水易受污染而变质等，因此在贮存与分配系统的设计、材质、结构、布局、安装、使用和管理等方面要严格控制。纯化水、注射用水的贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。纯化水的贮存时间以不超过12ｈ为宜，注射用水的贮存时间以不超过24ｈ为宜。（１）储水罐的构造注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤器（0.2μｍ），减少微生物和微粒的吸入，并可以加热消毒或有夹套，能经受高于121℃高温蒸汽清毒。储水罐内部还应有喷淋球以确保所有的内表面始终处于润湿的状态来对微生物进行控制。（２）贮存与分配设备及管道材质选用贮存与分配的设施通常指储罐、水泵、管道和阀门等。饮用水管道可采用镀锌钢管或塑料管，阀门和法兰等配件需采用相同的材质。（２）贮存与分配设备及管道材质选用纯化水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀且采用316Ｌ不锈钢阀门，法兰等配件采用相同的材质。注射用