先天性心脏病患儿父母孕期环境因素暴露的调查

先天性心脏病患儿父母孕期环境因素暴露的调查

安徽省马鞍山市是20世纪50年代末新兴的钢铁工人之一。马钢是中国的特殊钢铁公司之一，拥有众多员工超过1000万人。为了探讨这样的环境暴露与该地区先天性心脏病高发是否有相关性,我们采用1∶2配对病例对照设计的条件Logistic回归分析方法,对先天性心脏病患儿及其对照儿的母亲进行孕期生活情况回顾性调查,分析导致先天性心脏病发生的可疑危险因素,为该地区先天性心脏病的预防和诊治提供科学的理论依据。1对象和方法1.1新生儿年龄分布情况2008年3月7日-2008年7月2日在安徽省马鞍山市妇幼保健院现场调查通过常规的听诊、B超筛查并经市级以上医院确诊的先天性心脏病患儿,共56例,其中男26例,女30例;房间隔缺损27例、室间隔缺损23例,其他6例;其中4例为早产儿,4例为低出生体重儿。对照选取的要求是:(1)性别相同;(2)出生地为同一地区;(3)出生日期相差不超过1个月;(4)足月正常出生体重儿,无出生窒息史;(5)4-2-1体检(我国妇幼保健系统规定儿童1岁内检查4次;1~3岁每年检查2次;4~6岁每年检查1次)中未发现任何异常(包括视力、听力、运动神经功能评定、心肺听诊未闻及杂音);(6)父母文化程度大致相同;(7)家庭经济状况大致相同。共112例,其中男52例,女60例。先天性心脏病患儿年龄3~21个月,中位年龄8个月;对照儿年龄在2~21个月,中位年龄8个月。1.2选择对照的对象采用病例对照调查,应用统一制定的表格,由马鞍山市妇幼保健院儿保科医师对出生日期为2007年1月1日至2008年7月2日的每一个4-2-1体检的先天性心脏病患儿的母亲作面对面结构式访谈。每调查完1个病例,则在门诊按照上述条件选择2例对照。病例与对照调查内容相同,包括人口统计学资料(父母出生日期、父母文化程度、家庭经济状况、父母亲在孕前半年内的工作生活环境是否嘈杂、父母亲在孕前半年内的工作环境是否存在有毒的化学品暴露、重金属暴露、电离辐射暴露、高温高湿振动暴露),既往不良妊娠及疾病史(早产史、自然流产史、人工流产史、药物流产史、死胎死产史、新生儿死亡史、生育畸形胎儿史、家庭遗传史、疾病史),孕期情况(怀孕时年龄、体重增加情况、孕早期服药史、孕期工作生活环境嘈杂史、孕期有毒化学品暴露史、孕早期感冒史、孕早期发热史、孕期检查史),患儿一般情况(出生日期、性别、胎龄、出生体重、出生窒息史)四大方面。1.3多因素cox比例风险模型模拟条件的筛选用EpiData3.0建立数据库录入资料,逻辑查错,用SPSS13.0软件分析数据。本研究整理出20个先天性心脏病的可能危险因素,应用检验水准α=0.10(双侧)、检验把握度1-β=0.80先对这些因素进行了单因素COX比例风险模型模拟条件Logistic回归分析及相对危险度的计算,后将有统计学意义的因素和统计学无意义但专业上有意义的因素均纳入模型,采用逐步向前法作多因素COX比例风险模型模拟条件Logistic回归分析。筛选出与胎儿先天性心脏病相关的可能危险因素。并将房间隔缺损组、室间隔缺损组分别与正常对照组进行比较,筛选先天性房间隔缺损和先天性室间隔缺损发生的可能危险因素。2结果2.1不同类型罪犯,总有效率、1.2表1病例组与对照组父、母文化程度、家庭经济状况,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。病例组与对照组母亲孕龄分别为(26.29±3.17)岁、(26.44±3.34)岁,怀孕时父亲的年龄分别为(29.21±3.63)岁、(29.60±4.05)岁,差异均无统计学意义(t=0.282、0.599,P>0.05)。2.2可疑危险因素筛选将其他文献报道与胎儿先天性心脏病发生有联系的因素整理成20个研究因素(变量包括:母孕前半年工作生活环境嘈杂,母孕前半年化学品暴露、重金属暴露、电离辐射暴露、高温高湿振动暴露,父孕前半年化学品暴露、重金属暴露、电离辐射暴露、高温高湿振动暴露,早产史,自然流产史,人工流产史,患过疾病,服用过激素,中成药,孕期工作生活环境嘈杂,化学品暴露,孕早期感冒、发烧,孕期检查到母亲与胎儿有异常),以是否患有先天性心脏病为因变量(1=有,0=无),对各变量进行单因素条件Logistic回归分析,按α=0.10水准,筛选出7个有统计学意义的可疑危险因素。结果见表2。对初筛出的7个因素进行多因素条件Logistic逐步回归分析,按α选入=0.05,α剔除=0.10水平,母孕前半年工作生活环境嘈杂、既往自然流产史、孕早期服用激素、孕早期感冒、孕期检查到母亲与胎儿有异常5个危险因素进入回归方程,各因素参数值及相对危险度,见表3。2.3可疑危险因素筛选以上述20个研究因素为自变量,以是否发生先天性房间隔缺损为因变量(1=有,0=无),对各变量进行单因素条件Logistic回归模型分析,按α=0.10水准,筛选出3个有统计学意义的可疑危险因素。结果,见表4。对初筛出的3个因素进行多因素条件Logistic模型逐步回归分析,按α=0.05选入,α=0.10剔除,母亲孕前半年工作生活环境嘈杂进入回归方程。2.4可疑危险因素筛选结果以上述20个研究因素为自变量,以是否发生先天性室间隔缺损为因变量(1=有,0=无),对各变量进行单因素条件Logistic回归分析,按α=0.10水准,筛选出2个有统计学意义的可疑危险因素。结果见表5。对初筛出的2个因素进行多因素条件Logistic模型逐步回归分析,按α=0.05选入,α=0.10剔除,父亲孕前半年重金属暴露、母亲孕期检查到自己或胎儿有异常进入回归方程,各因素参数值及相对危险度,见表6。3妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠和分娩情况本研究采用1∶2匹配的病例对照研究设计,可以以较少的样本含量获取同等重要的信息,资料的处理方法采用Cox比例风险模型模拟条件Logistic回归分析,因为Cox比例风险模型总偏似然函数值完全等同条件Logistic回归分析的似然函数,所以若采取一定的分析策略,就可以利用Cox比例风险模型对配对病例对照研究数据的条件Logistic回归模型的参数进行估计。它能够克服以往单因素分层分析由于分层而导致所需样本含量增大的缺点。同时,1∶2配比的病例对照研究设计和条件Logistic回归分析结合,可以在较少样本含量的情况下,提高检验效率,保证研究质量。本研究发现在控制协变量(父母文化程度、父母怀孕时的年龄、家庭经济收入等人口统计学变量)的条件下,母亲孕前半年工作生活环境嘈杂、母亲有过自然流产史、母亲孕早期服用过激素、母亲孕早期感冒、母亲孕期检查到自己或胎儿有异常是发生先天性心脏病的可疑危险因素。自然流产是先天性心脏病发生的危险因素,这与李思涛等研究结果一致。他们对1994-2006年间国内公开发表的,关于中国出生缺陷发病危险因素的分析性流行病学研究进行Meta分析发现,自然流产是出生缺陷发生的主要危险因素。而先天性心脏病居于出生缺陷的首位。推测母亲有过自然流产史会增加胎儿患先天性心脏病的发病风险,这是由于自然流产是畸形的一个筛漏程序,符合优胜劣汰的自然规律,是对染色体有缺陷的胚胎进行自我淘汰的过程。有过流产史的妇女再次妊娠时,为避免再流产,早孕时即开始服用保胎药、激素等,使本该被淘汰的缺陷胚胎保留了下来,增加了胎儿先天性心脏病发生的机会。另外,通过药物保胎,增加了药物致畸的可能性。因为,几乎所有的药物都可通过胎盘进入胎儿体内,在胚胎发育的不同时期造成不同的缺陷。至于孕早期服用激素可致先天性心脏病的发生,早在20世纪80年代就有文献报道。Ferencz等认为妊娠期摄入黄体酮类激素会使围生儿心血管缺陷的风险增加。母孕期使用黄体酮娩出室间隔缺损儿的风险是非暴露组的5.07倍。因为孕早期使用激素与胎儿心脏及大血管移位有关,特别是孕2~3个月时,心脏和大血管移位的发生率可高达23.7%。但要进一步验证这一理论假设,还有待于大样本的随机对照试验及前瞻性的队列观察。另外,孕期检查到自身或胎儿有异常,对妊娠母亲来说是一种应激性刺激,这种刺激可能是先天性心脏病发生的直接原因。母亲在孕期受到精神的极度刺激或长时间刺激时,一方面作用于大脑,并传递到下丘脑使母亲产生消极的情绪体验,这种消极的情绪体验发生在胚胎发育的关键期可致心脏发育异常;另一方面使母体释放出激素儿茶酚胺,该激素会通过胎盘进入胎儿血液,同样使胎儿体内发生化学变化,并通过植物神经系统与内分泌系统,使胎儿产生与母亲类似的情绪反应。虽然母亲的情绪与胎儿的情绪并不存在一一对应的关系,但母亲种种激烈的情绪反应,或长时间的消极情绪,会在胎儿身上产生累积效应,从而使孩子一出生就带有不良的心理状态。有研究曾比较了孕妇极度喜悦与极度悲伤对胎儿影响,结果发现这两种情况均不利于胎儿成长。孕早期感冒会导致子代先天性心脏病的发生已是医学界普遍接受的观点,这一理论有大量的文献支持。由于孕期感冒多为病毒感染所致,而大多数的病毒均可通过胎盘进入胎儿体内。病毒通过胎盘屏障的机制可能为:病毒在绒毛细胞内增殖后进入胎血中并感染胚胎细胞;或病毒在绒毛细胞内不发生增殖,而仅是通过或溢出进入胚胎细胞。不论病毒以哪种形式侵入胎儿体内,如果发生在心脏发育的关键期,即会增加子代先天性心脏病的发病风险。研究亦发现母亲孕前半年工作生活环境嘈杂是胎儿发生先天性房间隔缺损的独立危险因素。这可能是通过噪声污染和空气污染起作用的。工作或生活环境的噪声多为低频噪声,比如歌舞厅内的鼓点震动声可穿墙透壁,直达人们的客厅、卧房等处,电梯和那些本来置于楼外的变压器房、水泵被移入居民楼内,使用时产生的震动等,他们的频率与人体脏腑接近,可以引起共振,因此对内脏的影响很大,长期的影响下会导致心、肺、脾、肾、肝等受到不可逆的损害。低频噪声造成慢性损伤使整个机体状态的下降,可能是子代发生先天性房间隔缺损的原因。袁雪等也认为妊娠早期居室距马路距离<50m是发生先天性心脏病的危险因素。同时嘈杂的工作生活环境,多为居住地区在公路两旁。这也可能通过空气污染导致子代发生先天性心脏病。Ritz等为评估出生缺陷发生是否与孕妇周围空气污染有关,对南加州部分地区1987-1993年间分娩的活产婴儿及妊娠20周确诊的死胎资料进行了研究,选择同时期、同地区、生后无出生缺陷的婴儿作为对照组,发现孕期有空气污染的孕妇分娩的婴儿在生后1年内发现有心脏缺陷、唇裂和多种畸形。本次调查结果还提示父亲孕前半年重金属暴露、母亲孕期检查到自身或胎儿有异常是发生先天性室间隔缺损的可疑危险因素。后者与先天性室间隔缺损的发生有关,可能仍是精神刺激所致,其发病机制已在前文中阐述。而父亲孕前半年重金属暴露导致先天性心脏病的发生,这可能与精子质量下降有关,因为工作生活环境中重金属暴露会导致男性精子质量下降。其机制可能为重金属等有毒物质通过呼吸道进入人体,损伤睾丸和附性腺功能,或通过影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能,抑制人体的生精功能,从而影响精子数量和质量,如精子形态变化、精子数量下降、活力下降和射精量减少。这在国内其他文献中也可以体现。许海红等对1988-2005年国内外生物医学期刊发表的有关铅与男性生殖系统的相关文献进行Meta分析发现,铅暴露可影响男性的生殖功能,降低精液质量,使精子数量减少、活动率降低、畸形率上升。李媛洁等评价环境铅对城市男性精液质量和精子染色