药理学第7章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

第7章

大环内酯类、林可霉素类及

多肽类抗生素

Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics

1本章要求1、掌握大环内酯类在抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。2、熟悉林可霉素类和多肽类抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。2第一代：红霉素(erythromycin,1952)

琥乙红霉素(erythromycinethylsuccinate)

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

吉他霉素(kitasamycin,白霉素

leucomycin,stereomycin)

麦白霉素(meleumycin)

麦迪霉素(medemycin)

交沙霉素(josamycin)3大环内酯类抗生素第二代：克拉霉素(clarithromycin)

阿奇霉素（azithromycin）罗红霉素(roxithromycin)

罗他霉素(rokitamycin,ricamycin

)

地红霉素(dirithromycin)

氟红霉素(flurithromycin)

4大环内酯类抗生素第三代：泰利霉素

(Telithromycin)

噻霉素（cethromycin)5大环内酯类的共同特点：

1.抗菌谱抑菌剂，高浓度杀菌，碱性环境中抗菌活性增强。对大多数G＋菌（包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA))、部分G—球菌、某些G—杆菌（军团菌、胎儿弯曲菌、百日咳、流感、布氏）、某些螺旋体、衣原体、支原体、立克次体等有高效。6大环内酯类的共同特点：

2.抗菌机制与敏感菌核蛋白体的50S亚基23SrRNA结合，抑制肽酰基—tRNA由A位移向P位，阻碍肽链延长，抑制敏感菌蛋白质合成。7大环内酯类的共同特点：3.耐药性各药间有不完全交叉耐药性。机制：(1)靶位结构改变细菌基因突变，使核蛋白体50S亚基23SrRNA上一个腺嘌呤残基甲基化，致药物失去靶位。限制了第二代大环内酯类的临床应用。8MLS耐药：大环内酯类、林可霉素类、链霉素作用部位相似，细菌核蛋白体50S亚基结合位点的改变，使细菌同时对大环内酯类、林可霉素类、链霉素耐药（macrolides-lincomycins-streptograminsresistance,MLSR）。9大环内酯类的共同特点：耐药机制：(2)产生灭活酶质粒介导的红霉素酯酶、大环内酯2-磷酸转移酶，水解内酯环使药物失活。

(3)膜通透性降低或主动将药物排出胞外。10大环内酯类的共同特点：4.药动学

组织中浓度相对较高，肝、肾、肺、脾、胆汁、皮下组织中药物浓度明显超过血药浓度，不易通过血脑屏障。11大环内酯类的共同特点：

5.毒性较低，严重不良反应少见。（1）口服有胃肠道反应，静注可引起血栓性静脉炎。（2）肝损害转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药几天后可恢复。（3）二重感染长期使用引起，特别是念珠菌感染。（4）过敏反应皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。12

传统大环内酯类

G+菌，G-球菌，厌O2球菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。 胃酸不稳定，口服吸收差。胃肠反应多

新大环内酯类

抗菌作用↑

胃酸稳定，生物利用度↑，组织内药物浓度↑，t1/2↑胃肠反应少

常用大环内酯类抗生素

13红霉素（Erythromycin）

曾广泛应用。现由于胃肠道反应和耐药性问题，已逐渐被第二代大环内酯类取代。14红霉素（Erythromycin）

易被胃酸破坏，常制成肠溶片及酯化物：①红霉素肠溶片②依托红霉素(无味红霉素，是红霉素丙酸酯十二烷酸盐)，无苦味，适合于儿童服用。③琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）乳糖酸红霉素：静脉给药主要肝代谢，可以活性形式经胆汁排泄，有肝肠循环。肝功能不良者注意。15抗菌谱

抗菌谱与青霉素相似，略广。对G＋菌作用强大，特别对耐青霉素金葡菌有效，但对青霉素敏感菌的作用不如青霉素。对某些G—菌也较敏感，如脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌等。

军团菌对红霉素高度敏感。对立克次体、支原体、螺旋体有效。16

临床应用

⑴用于耐青霉素的金葡菌感染和对青霉素过敏者。⑵首选用于军团菌病、百日咳、支原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。⑶肺炎支原体、肺炎衣原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。（4）厌氧菌引起的口腔感染。17不良反应口服有胃肠道反应。红霉素的酯化物易引起肝损害。18第二代大环内酯类对胃酸稳定，口服吸收好血药浓度高，t1/2延长抗菌活性增强不良反应少19克拉霉素(Clarithromycin,甲红霉素)对胃酸稳定，口服吸收好。首过消除大，生物利用度为55％。在多种组织的浓度超过血浓度。T1／2长(6h)。原药及代谢物经肾排泄。肾功能不良者注意。20克拉霉素(Clarithromycin,甲红霉素)

抗菌活性为本类中最强者。对金葡菌、化脓性链球菌的PAE比红霉素长3倍。其代谢产物14-羟克拉霉素也有抗菌活性。用于敏感菌引起的呼吸道、肺部和耳鼻喉感染。不良反应发生率较红霉素低。对肝药酶的抑制也较红霉素轻。21罗红霉素(roxithromycin)口服吸收好，组织分布广，在鼻窦、中耳、肺、前列腺等组织均可达到有效的治疗浓度抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似对G+菌作用弱于红霉素，对嗜肺军团菌的作用强于红霉素，其他相似。胃肠道反应明显低于红霉素22阿奇霉素(Azithromycin)

是15元环大环内酯类。对酸稳定，胃肠刺激轻，口服吸收快组织分布广，组织内浓度高(血药浓度的10~100倍)T1／2长(68h)，每日给药1次。大部分以原形经胆汁由粪便排泄，轻中度肝肾不良者可用。抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体的活性优于红霉素。23阿奇霉素(Azithromycin)对G—菌具有更高的抗菌活性。对肺炎支原体的作用为本类中最强者。用于敏感菌引起的上、下呼吸道感染，皮肤和软组织感染，沙眼衣原体和非多重耐药淋球菌引起的生殖器感染，细菌性前列腺炎。24泰利霉素(Telithromycin)

是酮内酯类(ketolides)抗生素，为半合成的14元环大环内酯类。口服吸收良好，组织和细胞穿透力强，主要在肝脏代谢，可经胆道和尿道排泄。抗菌谱同红霉素，抗菌作用强于阿奇霉素。25泰利霉素(Telithromycin)

其酮内酯的结构对某些细菌核糖体的结合力高，为红霉素的10倍和克拉霉素的6倍。不易被耐药菌排出胞外，对许多耐大环内酯类的菌株，包括对MLS耐药的菌株，仍然有效。26第二节其他抗生素27林可霉素类林可霉素（lincomycin，洁霉素）克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯洁霉素）磷酸可林霉素为前药。28体内过程特点1.可口服，不被胃酸破坏。克林霉素吸收迅速完全，生物利用度高，受食物影响小2.体内分布广泛，骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，通过乳汁分泌。但不能通过BBB（即使脑膜炎时，但弓形体脑炎例外）。还可聚集在多核白细胞和脓肿中。3.可以原形经胆汁排泄，但尿药浓度低(10%原形）4.粪便中的抗菌后效应强29抗菌谱和作用机制抗菌谱与大环内酯类相似,对G+球菌有显著活性，对脑膜炎球菌和淋球菌等G-球菌敏感对各类厌氧菌有强大抗菌作用对肺炎支原体、真菌、病毒无效。但肠球菌、G-杆菌（红霉素敏感）、难辨梭状芽孢杆菌对本类药物不敏感作用机制同大环内酯类30耐药性和机制两药存在完全交叉耐药性与大环内酯类存在交叉耐药性耐药机制：（1）改变核糖体结合位点（2）药物的酶解灭活。31临床应用G+球菌引起的呼吸道感染等，易引起腹泻和结肠炎。敏感厌氧菌的严重感染口腔科感染、盆腔炎和细菌性阴道炎金葡菌引起的骨髓炎——首选吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺脓肿（类杆菌）的治疗优于青霉素类林可霉素和乙胺嘧啶合用治疗鼠弓形体脑炎，与伯氨喹合用治疗卡氏肺囊虫性肺炎。32不良反应胃肠道反应偶见潜在致死性伪膜性肠炎甲硝唑或万古霉素治疗过敏反应少数患者肝损伤33万古霉素类万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁（teicoplanin）克服万古霉素静脉注射时引起的危险性组胺释放。34抗菌谱和抗菌机制繁殖期杀菌剂，速度较青霉素慢对G+菌尤其是球菌抗菌作用强大，尤其是MRSA和MRSEMRSE，即耐甲氧西林表皮葡萄球菌。“耐甲氧西林methicillin”是指对所有耐酶青霉素（甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林和双氯西林）耐药。甲氧西林1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌产酶株的感染，可时隔两年，英国的Jevons就首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA),MRSA从发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内感染的重要病原菌之一。35抗菌谱和抗菌机制对厌氧菌也有较好作用，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素G-杆菌、分枝杆菌、放线菌和真菌对其不敏感抗菌机制：与细胞壁粘肽侧链形成复合物，阻碍细胞壁合成36体内过程特点万古霉素口服难吸收，肌注致组织坏死，适于静滴不易通过正常BBB和血眼屏障主要由肾脏排泄，替考拉宁t1/2约47小时37临床应用严重G+菌感染，特别是MRSA（首选）、MRSE和肠球菌属所致感染对β-内酰胺类过敏的患者口服治疗伪膜性肠炎、消化道感染与其它药物无交叉耐药，主要用于预防器官移植的感染。PEE（post-exposureeffect）指在PAE中，细菌的生理学特性（细菌毒力、抗生素促白细胞活性效应）也发生改变。38不良反应（替考拉宁毒性较小）

耳毒性,肾毒性较明显。过敏反应快速iv万古霉素——红人综合征极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压抗组胺药和肾上腺皮质激