2023年EASL乙肝诊治指南

《2023EASL乙肝诊治指南》(一)《指南》登载于其官方杂志《肝脏病学杂志〔JHepatol〕2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更对《指南》内容进展简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬58%～20%5年累积发生率约为20%580％～86%，失代偿性5年生存率为1％～35每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中及肝病分期均相关。版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：治疗前如何对肝病进展评价？治疗目标和治疗终点是什么？如何定义治疗应答？一线治疗的最抱负选择是什么？疗效的推测因素是什么？耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？如何进展治疗监测？何时停药？特别人群如何治疗？目前尚未解决的问题是什么？治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严峻性。并非全部的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶AT〕都持续增高。免疫耐受期患者ALTHBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可连续正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。AST和ATGGAL、凝血酶原时间PT、血清白蛋白、血细胞计数。通常，AT高于ASTAST/AT比值逆转，此外，还PT延长以及血小板计数降低。还可承受肝脏超声进展评估。检测HBVDNA监测是必要的。强力推举承受实时定量聚合酶链式反响PCR〕法进展HBVDNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBVDNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应承受一种测量方法，以便评估抗病毒效果。应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他缘由包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。肝脏的形态学检测结果有助于打算是否开头治疗ALT上升或者HBVDNA2023IU/ml〔或者两者兼有〕的患检也常应用于评估其他可能缘由的肝病如脂肪变或脂肪肝是一项侵袭性操作，但严峻并发症的发生危急很小肝穿针的大小应当能够到达准确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者些方法是对肝活检的补充，可以避开肝活检。治疗目的治疗乙肝的目的是，阻挡疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。假设、肝癌发生危急均降低，治疗乙肝的目的就到达了。然而，由于共价闭合环状DNA〔cccDNA〕存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被去除。治疗终点通过治疗必需将HBVDNAPCR检测低限115IU/mHBVDNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBVDNAHBVDNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAgPCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBVDNA。对于HBeAg阳性和HBeAg是持续的HBsAg消逝，伴或不伴抗HBs抗体消灭。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。在HBeAgHBeAg血清转换是满足的终点，由于已经证明其与预后改善相关。未到达HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAgHBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是另一个最满足的治疗终点。应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物〔本指南中统称为NU据治疗方法的不同而不同。干扰素治疗原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降1log10IU/ml。病毒学应答是指治疗24周时，HBVDNA水平小于2023IU/ml。血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。核苷类似物治疗原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降1log10IU/ml。病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBVDNA。局部病毒学应答是指HBVDNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBVDNA。承受中等强度药物或耐药基因屏障低的药物〔拉米夫定或替比夫定〕治疗时，应在24周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调的药物〔恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦〕治疗时，应在48周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。病毒学突破是指在治疗过程中HBVDNA水平比最低值1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破〔ALT水平上升〕之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要缘由是HBV对话专家〔金清龙牛俊奇〕应个体化推断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。答分开定义，如何对待这种定义？更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停顿治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴〔未完待续〕欧洲肝脏争论学会〔EASL〕于今年2月推出版乙肝防治指南，并登载于其官方杂志《肝脏病学杂志〔JHepatol〕2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更。我们内容进展简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。最治疗结果目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括一般干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物HBV感染的核苷类似物有三类：L核苷类〔拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨，脱氧鸟苷类似物〔恩替卡韦和开环磷酸核苷类似物〔阿德福韦和替诺福韦。拉米夫定、型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。以上药物的疗效已被1〔替比夫定为两年的随机比照试验替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果〔接近5年12为在HBVDNA测定方法，全部的药物也并非头对头比较。对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫1年时病毒学应〔不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同分别为二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但假设发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消逝率为3％～40，替3％。对于HBeAgα-2a1年时病毒学应答率〔不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同〕分别为HBsAg消逝率为30。图1α-2PEG-IFLA阿德福韦AD、恩替卡韦ET、替比夫定LD〕和替诺福韦〔TDF〕治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换HBVDNA检测不到率和ALTHBVDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。2承受PEG-IFNLAMADVETVLDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者1年时HBVDN检测不到率和AT这些争论承受不同的HBVDNA检测方法，全部药物并非头对头比较。治疗适应证治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。当患者HBVDNA2023IU/ml〔大约10000copies/ml〕和〔或〕血清AT水平超过1倍正常值上限UL，肝活检〔或已在HBV感染患者中经过证明的无创标志物〕显示中度至重度活动性坏死炎症和〔或〕纤维化〔METAVIR评分至少A2级或F2期〕时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、安康状况和各国抗病毒药物的应用状况。应考虑到以下特别患者群。30岁以下ALTHBVDNA水平较高〔通常超过107IU/m随访。轻度慢性肝炎患者对于AT〔小于×UL检查示轻度病变〔METAVIR评分低于A2F2〕的患者，可以不治疗，但必需随访。代偿性肝硬化患者假设检测到HBVDNAALT水平正常和〔或HBVDNA水平低于2023IU/m〔约10000copies/m考虑治疗。失代偿肝硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应快速中受益，应考虑进展肝脏移植。推测应答目前已觉察一些基线特征和治疗中指标因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的推测因素，因抗病毒药物的不同而不同。以干扰素α为根底的治疗推测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量〔HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/mAT肝活检示活动性评分较高〔至少A。治疗过程中，12HBVDNA20230IU/ml以下，对于HBeAgHBeAg血清转换的概率为5阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以推测HBeAg血清转换。需要更进一步的争论来确定HBsAg定量分析在推测获得持续病毒学应答和HBsAg消逝中的作用。HBVCD型患者相比，基因AB型患者对干目前单凭基因型不能打算选择何种治疗方法。以核苷类似物为根底的治疗推测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量〔HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/mAT肝活检示活动性评分较高〔至少A。24周或48周时〔实时PCR法测不到HBV关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。欧洲肝脏争论学会〔EASL〕于今年2月推出版乙肝南》登载于其官方杂志《肝脏病学杂志》Hepatol〕2023年第2更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南《指南》内容进展简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。治疗策略：如何治疗从理论上讲，干扰素α〔一般或聚乙二醇干扰素〕的主要优点HBV作用，从而使治疗完毕时HBVDNAHBsAg消逝。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到掌握的严峻抑郁症或精神病患者。恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV此可以放心地将其用作一线单药治疗。假设长期治疗中发生明显耐药，则需要转变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高替比夫定HBVDNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较廉价的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。对每例患者来说有几种不同的治疗选择HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可承受两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了到达治疗完毕后持续病毒学应答。有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗对于最有时机获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推举48得持续应答的HBeAgALT〔大3〕和HBVDNA2×106IU/ml〔约107copies/ml〕6.3log10IU/ml。干扰素与核苷类似物各自的优点关信息应充分供给应患者，以便患者参与治疗策略的制定〔1〕。聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的有效性和安全性资料有限，目前尚不推举这种联合方式。有限疗程的核苷类似物治疗HBeAg阳性患者承受核苷类似物治疗期间到达HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法推测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAgHBeAg血清转换常消灭于基线高AL〔大3倍正常值〕和HBVDNA低于2×106IU/ml〔约107copies/ml〕6.3log10IU/ml的患者。承受核苷类似物治疗要想到达有限疗程〔恩替卡韦或替诺福韦〕至检测不出水平，从而避开HBV替比夫定可应用于具有较好的应答推测指标〔HBVDNA小于2×106IU/ml，约107copies/ml6.3log10IU/ml〕24周时实时PCRHBVDNA承受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg长6～1280%有望到达长久应〔治疗完毕时抗HBe抗体持续存在〕。核苷类似物长期治疗核苷类似物长期治疗对于那些治疗完毕后未到达长久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者〔未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发HBeAgHBVDNA抑制至检测不到水平〔实时PCR法〕。恩替卡韦和替诺福韦的远期〔5～10〕疗效、安全性和耐受性尚不清楚。没有数据证明承受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者承受联合治疗有好处。治疗性试验正在进展中。有些专家推举，对于耐药发生可能性大的患者〔HBVDNA水平〕，或一旦发生病毒耐药就会危及生命〔如肝硬化〕的患者，一为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑承受替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。1聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点图A、B美国肝病争论学会2023图C亚太肝脏学会2023HBeAg欧洲肝脏争论学会〔EASL〕于今年2月推出版乙肝防治指南，并登载于其官方杂志《肝脏病学杂志〔JHepatol〕2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要南》内容进展简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。治疗失败将原发不应答[12周时乙肝病毒〔HBV〕DNA降低幅度小于重要。原发不应答〔NUC〕的概率更大〔大约10～20，这是由于并未承受阿德福韦最正确剂量。此时推举尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。局部病毒学应答现有的全部核苷类似物都可能会产生局部病毒学应答依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生局部病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物〔恩替卡韦或替诺福韦〔替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生局部病毒应答的患者，为预防长期合应用的长期安全性还不为人知。病毒学突破依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关应用过核苷类似物〔如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨〕或初次治疗的患者基线HBVDNAHBVDNA下降缓HBVDNA临床突破[丙氨酸氨基转移酶〔ALT〕上升]前尽可能早期识别出病毒耐药，假设可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。疗方案的好处。其次种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药加用替诺福韦〔福韦。对阿德福韦耐药假设可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有穿插耐药的其次种药物。假设存在N236T置换，加用拉米夫定、恩存在A181T/V置换，加恩替卡韦〔-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚〕或改用替诺福韦加恩曲他滨。对替比夫定耐药加用替诺福韦〔福韦。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。对恩替卡韦耐药加替诺福韦〔这种联合治疗的安全性尚不清楚。对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推举在专业试验室作基因型和表型争论以确定穿插耐药特征卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨〔这种联合治疗的安全性尚不清楚。LA〔AD〔ET〔Ld〕和替诺福韦〔TDF〕耐药的累积发生率。这些争论纳入不同人群、采用不同的排解标准和不同的随访终点。如何监测治疗和终止治疗α血清ΑLT水平。1224周时评估血清HBVDNΑ水平以验证初始应答。对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周HBeAgHBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBVDΑ低于2023IU/m〔大约10000copies/m，即3.3log10IU/ml是最想得到的转归。随访期间承受实时PCR法检测不到血清HBVDNΑ是最抱负的转归，由于其与HBsΑg消逝的概率高相关。承受聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，假设发生HBeAgHBeAg血清转换逆转或转为HBeΑgHBVDNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6HBsAg。HBsΑgHBVDNA1log10苷类似物。对于HBeAg48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性消灭病毒学应[HBVDΑ<2023IU/l 大约10000copies/m，即3.3log10IU/ml与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBVDNΑ是最抱负的，由于持续应答与HBsAg消逝有关。HBVDNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于全部承受聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗NUC有期限治疗的目的是HBeAg121次HBVDNAPCR检测不到HBVDNΑ以及随后发生HBeAg血清治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAHBsAg核苷类似物长期治疗12周时应监测HBVDNΑ水平以确定发生病毒学应答，然12241次。HBVDNΑ降低至实时PCR法检测不到水平〔即低于10～15IU/ml〕是最抱负的，可以避开病毒耐药的发HBVDNΑHBeAg阳性患者一旦发生HBeAg6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。NUC经肾代谢，推举对于肌酐去除率降低的患者调整剂量。肝(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒HI〕感染者承受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10mg物剂量是必需的。HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少种药物联合应用。欧洲肝脏争论学会于今年2月推出版乙肝防治指南南》登载于其官方杂志《肝脏病学杂志》JHepatol〕2023年第2期。版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效推测等方面均有所更。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进展审校，连续刊出《指南》要点。本版介绍《指南》最终一局部内容。严峻肝病的治疗肝硬化患者的治疗治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶〔ΑLT〕水平，由于ALT在疾病进展时也可能正常α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危急，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物〔HBV〕DNΑ在治疗48周时检测到HBVDNΑ，必需通过加用其次种没有穿插耐药的药物预防耐药。假设要赐予拉米夫定〔由于当地医疗保险，应当加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应认真监测耐药和复发。临HBVDNΑ甚至避开肝移植。有报告显示，局部患者肝纤维化也可逆转。失代偿肝硬化的治疗失代偿肝硬化患者应在专业肝病科承受治疗治疗。应承受强效、耐药性小的核苷类似〔恩替卡韦或替诺福韦。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。经过3～6个月的治疗，患者可能消灭缓慢的临床改善。但一些Child-pugh评分高的晚期肝病患者，可能病情仍旧进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种状况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危急性。肝移植后预防乙肝复发以前，移植肝乙肝复发是一个严峻问题。对乙型肝炎外表抗原〔HBsAg〕阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前HBVDNA降至尽可能低的水平。迄今为止，拉米夫定和〔或〕阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白〔HBIg〕已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危急降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫〔包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦〕正在争论当中。强效抑制病毒和低耐药率都是格外有益的疗可能需要终生进展。特别人群的治疗人类免疫缺陷病毒〔HIV〕重叠感染患者HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危急增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者一样，主要基于HBVDNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最的HIV指南全都，推举大多数重叠感染患者一开头就同时承受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨〔FTC〕再加上第三种抗HIV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应当首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物。然而，假设药物耐药屏障低，不能将HBVDNΑ降至检测不到的水平，应当考虑抗HIV治疗。丁型肝炎病毒〔HDV〕重叠感染患者通过检测HDVRNA、HDVHDVIgM，可以证明活动性HDV重叠感染。干扰素α〔一般或长效〕是唯一对HDV有效的药物。干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDVRNΑ水平1年以上的治疗，但疗效尚未得到证明。一局部患者核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。丙型肝炎病毒〔HCV〕重叠感染患者大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBVDNΑ水寻常常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应承受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCVSVR率与HCV单纯感染相像。治疗期间或HCV被去除后，可能有HBV再激活危急，必需应用核苷类似物治疗。急性重症