癌症疼痛的研究进展

癌症疼痛的研究进展

到目前为止，癌症仍是人类无法解决的问题。最近资料显示,美国预计2006年将有1399790新癌症患者,并有564830死于癌症。自从1999年开始,在年龄大于85岁人群中,癌症已经取代心脏疾病成为死亡率最高的疾病,在1~14岁儿童中,也排至第二的位置。而在中国,2000年统计在内的48种癌症,覆盖了7300万人口,相当于2000年中国人口的5.7%。随着癌症患者的增加,癌症疼痛作为很重要的一个症状,严重影响了患者的生活质量。癌症疼痛的机制尚未完全阐明,WHO20多年前提出的癌症疼痛三阶梯治疗方案,在很多国家尤其发展中国家并没有很好的实施。各国的癌症疼痛治疗水平参差不齐,我国的治疗亦不容乐观。现就其最新进展综述如下。1乳腺癌疼痛的临床表现在癌症的众多临床表现中,癌症疼痛越来越引起人们的重视。疼痛经常在癌症的进展期及转移期出现,在生命的最后时期,癌症病人心中最惧怕的事即是顽固性的疼痛。疼痛是癌症病人的最重要的问题,一半以上的患者和超过90%的进展期的患者受此煎熬。癌症疼痛是复杂、多维的症状,包括感觉、情感、认知和行为。WHO已把癌症疼痛作为重要的国际问题看待,癌痛治疗是癌症的综合治疗的关键的要素。疼痛在健康相关的生活质量(HRQOL)中扮有重要的角色。疼痛,当它越演越烈、不可控制时,事实上对病人生活的每个方面都有不良的影响。焦虑、苦恼、人格分离、影响社会功能、家庭和社会关系。鉴于如此深广的影响,很明显,疼痛降低了生活质量。有报道显示在中到重度疼痛的患者,已经影响到睡眠、日常生活活动、娱乐、工作能力和社交。癌症疼痛的机制,比较常见的原因是侵犯神经,其病理生理机制不完全清楚,以致治疗跟不上,并给病人带来了不必要的痛苦。侵犯骨骼也是一很重要的机制,病理生理改变包括肿瘤的浸润导致的神经损失、肿瘤细胞分泌的炎性因子,最近的研究表明转移的骨内肿块引起的酸中毒所激发的酸感应受体在骨性疼痛中有重要的作用。2术后疼痛程度疼痛的综合评估很重要,评估疼痛是控制疼痛的必要前提,应完整评估每一位病人的疼痛性质和程度。合适药物的选择、剂量,以及再评估都取决于患者的最初疼痛程度。癌痛的初评估必须包括详细的疼痛病史:强度、部位、特征和伴随症状,同时也要考虑到心理社会因素对疼痛的影响。2.1疼痛程度的测定①视觉模拟法(VisualAnalogueScale,VAS):临床上最常用最简单的方法;②数字分级法(NumericalRatingScale,NRS):用数字(0到10)计量评测疼痛的幅度或强度。NRS与VAS具有较高的相关性,其灵敏度低于能够连续测定疼痛的VAS;③口述分级评分法(VerbalRatingScales,VRS):由简单的形容疼痛的字词组成1到4级或5级。精确度和灵敏度不高,不适于科研;④四点和五点口述分级评分法(VRS-4,VRS-5):从无痛/轻微疼痛到剧痛分为四到五级,较简单,可用于临床;⑤修订版面部表情法(FPS-R):通过面部表情评分,主要适用于3岁以下儿童;⑥人体表面积评分法(45BodyAreasRatingScale,BARS-45):可适用于有交流障碍的病人,灵敏度不高(γ=0.42)。⑦其他评定方法还有五指法(five-fingermeasure)及婴儿疼痛衡量(NeonatalInfantPainScale,NIPS)。2.2睡眠不受干扰WHO疼痛分级标准:0级,无疼痛;Ⅰ级,轻度疼痛,虽有疼痛仍能工作,睡眠不受干扰;Ⅱ级,中度疼痛,疼痛明显不能忍受,要求服用止痛剂,睡眠受干扰;Ⅲ级,重度疼痛,疼痛剧烈,可伴植物神经功能紊乱,睡眠受到严重干扰,需用止痛剂。3采用特殊设备和装置治疗癌症的疼痛治疗一般采用:①药物疗法;②手术;③放化疗;④中医;⑤其他方法:认知心理治疗、神经阻滞等。在以上这些方法中,药物治疗不需要特殊设备和装置,是最简便的方式。WHO的癌痛治疗方案显示吗啡对多数癌痛有效。值得重视的是近几年针对神经侵犯性痛的病理生理机制及疼痛信号传导机制的深入研究显示,以疼痛信号传导的离子通道及系列受体作为止痛治疗新靶点,基于打断传导活动的机理,可开发更多的新药。3.1抗炎与镇痛联合第一阶梯:非阿片类辅助用药(阿司匹林或扑热息痛);第二阶梯:第一阶段药物治疗无缓解,弱阿片类(可待因)+非阿片类辅助用药;第三阶梯:强阿片类(吗啡)+弱阿片类+非阿片类辅助用药,直到患者疼痛缓解。实地试验证明在正确的时机以正确的剂量用正确的药物可以缓解80%~90%的癌痛。如此以来,一个普遍性的、科学的、价格相对低廉的方案诞生了。就目前为止,阿片类镇痛药是癌症患者止痛的主要药物,一般采用口服给药,口服剂型有片剂、胶囊、缓(控)释片和液体制剂,口服途径给药用于可以口服用药、不需要即刻止痛及需要长期用药的慢性疼痛患者。口服长效吗啡分为控释片(controlled-release)和缓释片(sustained-release),两者有着相似的镇痛效果,在缓解癌痛方面都有效并能改善生活质量(QOL),安全且方便。吗啡缓(控)释片30mg或60mg,每12h给药1次,可有效控制晚期癌症慢性中度以上疼痛。吗啡缓(控)释片是利用缓(控)释技术制成的,避免了注射剂的注射疼痛及即释片用药后出现过高的峰值血药浓度,可有效避免呼吸抑制等不良反应。口服吗啡的代谢产物中(主要为吗啡-6-葡萄糖苷酸和吗啡-3-葡萄糖苷酸),吗啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)起镇痛作用,血清吗啡平均浓度达到66nmol/L时即可满意地解除癌症病人的第Ⅱ~Ⅲ级疼痛(WHO疼痛分级)。第三阶梯强阿片类和非甾体类药物联合可产生协调镇痛效果,因为阿片类生物碱的镇痛作用在中枢,而非甾体抗炎药的作用在外周,二者联合,从不同环节阻断致痛物质的作用。美沙酮(Methadone)被认为有逐渐代替吗啡的趋势,似乎相对其他阿片类更有效。阿片类的新的副作用已显现出来,包括认知损伤、全身异常性疼痛/痛觉过敏、肌阵挛和幻觉。阿片类镇痛药的止痛效果不好时,可以采用其他有效的止痛措施,包括鞘内注药(蛛网膜下腔、硬膜外腔阻滞疗法)。最近基于PUBMED,MEDLINE,EMBASE,LILACS,BDENF,OVID及众多相关文献和1982至2004年的教科书的检索,得出这样的结果:研究中的45%-100%的患者的疼痛获得了足够的缓解,但他们所提供的证据还不足够肯定WHO的指导方针,因为从来没有做过相关的临床对照试验。3.2药物治疗3.2.1芬太尼贴剂芬太尼,一种人工合成强阿片类药物,通过贴剂,经皮缓慢吸收入血,一张贴剂可以用上3d。贴上第一片后,一般在12~18h疼痛得到最大缓解,一些则早在4~6h达到。最常用于治疗癌症疼痛。1990年通过美国FDA,由强生公司(Titusville,N.J.)的子公司杨森公司(JanssenL.P.)生产后投放市场。在治疗癌痛方面,其副作用比吗啡小,能降低便秘发生率。从小剂量吗啡比高剂量吗啡转向芬太尼贴剂更有效。能缓解吗啡减量时的谵妄。虽然芬太尼贴剂不太适合于年龄较大和临终的癌症患者,但瑞典1997~1998年的局部调查示60%的此类患者收到了较好的疗效。贴剂的使用导致的死亡事件传得沸沸扬扬,仅佛罗里达州2004年就累计114人死亡。因此,2005年7月,美国FDA开展了关于芬太尼贴剂的公共卫生咨询,主要内容为过量使用的体征、正确使用方法、药物相互作用、正确的储存和丢弃以及儿童防护等:芬太尼贴剂适应于中到重度的慢性疼痛,持续数周或更长的时间,且水杨酸类、非类固醇类等不能缓解时。其不适应于短时痛、急性痛、非持续性痛和术后疼痛。芬太尼贴剂不能作为止痛药的首选处方药,仅用于使用过阿片类药物一段时间后的患者。具体适应于至少每日口服60mg吗啡、30mg可待因或8mg氢化吗啡酮以上以及其他阿片类药物使用一周或更长时间的患者。2岁以下的儿童禁用。过量使用和不正确使用如:一边带着芬太尼贴剂一边饮酒或服用着其他引起大脑抑制的药物、抗艾滋病药物和抗真菌药物、前一个贴剂没扯掉就用下一片、带着贴剂的成人与儿童过紧拥抱、与加热器靠近等都会引起意外。3.2.2药物的不良反应阿片类止痛药物的常见不良反应有:①便秘;②恶心、呕吐等消化道症状;③呼吸抑制,嗜睡和过度镇静;④尿潴留;⑤精神错乱及中枢神经毒性反应;⑥阿片类药物过量和中毒。虽然吗啡的副作用很普遍,但只有4%的吗啡使用患者因此放弃治疗。阿片类和非阿片类止痛药物的不良反应不同。阿片类的恶心、呕吐等反应多发生在用药初期,除便秘外,大多是暂时性的或可以耐受的;后者则多发生于长期用药的患者,且初期多无明显的表现,长期用药后可能出现消化道溃疡、血小板功能障碍及肾毒性。由于非阿片类止痛药物用量达到一定的剂量水平时,增加用药剂量不仅不增加止痛效果,毒性发应却明显增加,所以长期用药的患者,当非阿片类药物达到限制剂量时,应考虑换用阿片类止痛药,或只增加阿片类止痛药的剂量。3.3手术治疗的优化方式外科手术治疗对一些癌症的疼痛来说,是一种重要的治疗方式,在提倡高质量临终关怀的当今,使癌痛治疗方式更多了一种选择。手术指征取决于手术的预期效果、手术死亡率、术后疼痛缓解的持续时间。我们需要进一步高质量的前瞻性的研究,来确定手术控制疼痛的效果。3.4单次给药剂量放疗多用于骨癌疼痛的治疗,最近的研究表明,单次剂量的照射量可长期缓解骨转移后的疼痛。止痛的具体机制不很清楚,其中一个机制是通过对肿瘤细胞的直接作用。3.5复方针刺治疗中医中药在治疗癌症疼痛方面有很大的进展,中药内服(如沙参等治疗食管癌,蜈蚣、水蛭等治疗胃癌)、外用(如癌痛贴剂、阿麒贴、宁巴布贴等)、静脉用药(如双黄连粉针、复方丹参注射液)、针灸/针刺治疗、滴鼻(如癌痛欣滴鼻剂)等多种途径。虽然中药止痛一般作用缓慢,个体差异较大,可重复性差,但一般无明显的毒副作用,在降低癌痛发生率及治疗癌痛发挥着显著的疗效,是值得研究开发的重要课题。4医生对开咯药物的认识癌症疼痛治疗正式提出的20多年以来,以欧美为代表的发达国家在癌痛的治疗方面一直处于领头位置,无论是三阶梯治疗的贯彻还是芬太尼贴剂的规范使用,都走在我们的前面,而很多发展中国家目前尚滞后在欧美国家数年前甚至十余年前的发展水平,像马来西亚的沙劳越那里的绝大多数医生因为考虑到吗啡成瘾性(36.5%)及呼吸抑制(53.1%)根本没有开吗啡处方的想法,而也有例外的如非洲的乌干达却已允许护士开吗啡处方,并形成了自己的体系,树立了良好的典范。在国内方面,癌症疼痛的治疗,儿童总是得不到和成人同样的治疗待遇。针对国内癌痛的实施现状、认识以及治疗态度展开的调查结果,分为两派:保守派和积极派。保守派的想法是:①从来不会开吗啡处方治疗癌痛(OR=2.67,CI=1.11-6.45);②对疼痛治疗,使用安慰剂替代(OR=2.32,CI=1.05-5.08);③尽可能忍耐疼痛的做法是很好的(OR=2.10,CI=1.31-3.37);④认为儿童对疼痛