早期NSCLC术后辅助治疗规范与展望课件

早期NSCLC术后辅助治疗：规范与展望

PP-PM-CN-0202北京朝阳医院王洋早期NSCLC术后辅助治疗：规范与展望

PP-PM-CN-0目录辅助化疗的回顾2015辅助治疗新进展及展望IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015ASCO7520)辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015ASCO7540)目录目录辅助化疗的回顾2015辅助治疗新进展及展望IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015ASCO7520)辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015ASCO7540)目录外科治疗NSCLC5年生存率（1997年）分期临床分期(%)病理分期(%)早期IA(T1N0M0)6167IB(T2N0M0)3857IIA(T1N0M0)3455IIB(T2N1M0)(T3N0M0)22-2438-39III期IIIA(T3N1M0)(T1-3N2M0)9-1323-25IIIB(T4N0-2M0)

(T1-3N3M0)3-7NAMountainCF.Chest1997;111:1710-7.外科治疗NSCLC5年生存率（1997年）分期临床分期(%手术治疗NSCLC的术后复发率淋巴结状态局部复发远处复发N06-17%18-30%N19-28%22-64%cN2

14-54%38-55%pN2

17-41%70%远处复发较局部复发多BogartJA.ClinCancerRes.2005;11(13Pt2):5004s-5010s.手术治疗NSCLC的术后复发率淋巴结状态局部复发远处复发N0分期患者数5年复发%Ia56026.4Ib64431.2IIa41542.0IIb29246.6IIIa49970.1IIIb3971.2PetersS,etal.2013ASCO,PosterDiscussion,Abstract7514.外科治疗NSCLC5年生存率（2013年）局部+全身综合治疗是提高疗效的根本分期患者数5年复发%Ia56026.4Ib64431.2II早期NSCLC治疗：辅助化疗的关键临床ALPIHR=0.96N=1207NSCLCCG-Meta-analysis1995年2003年2004年IALTHR=0.86N=467BLTHR=1.02N=12072005年JBR.10HR=0.69N=482CALGB9633HR=0.83N=3442008年2008年LACE-PooledAnalysis2010年NSCLCCG-AdjuvantMeta-analysis2006年ANITAHR=0.76N=8402009年CALGB9633HR=0.8N=344早期NSCLC治疗：辅助化疗的关键临床ALPINSCLCCGNSCLC术后辅助化疗得到确认1995年：NSCLC合作组荟萃分析：52项研究，9387例患者—顺铂为基础的方案有获益趋势药物(研究数/例数)HR[95%CI]P5YS(%)烷化剂(5/2145)1.15[1.04-1.27]0.005~5其他药物(3/818)0.89[0.72-1.11]0.304顺铂为基础(8/1394)0.87[0.74-1.02]0.085生存概率(%)10080604020001224364860手术+化疗单纯手术时间(月)顺铂为基础的辅助化疗HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.08NSCLCcollaborativegroup.BMJ

1995;311:899-909.NSCLC术后辅助化疗得到确认1995年：NSCLC合作组荟NSCLC辅助化疗可延长患者生存研究n分期化疗方案5年生存率化疗组观察组p值ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%----0.59IALT1867I,II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90JBR.10482IB,IICV69%54%0.002ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013BelaniC.P.,SeminOncol32(suppl2):S9-S15MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛

CBC：顺铂为基础的化疗CV：顺铂/长春瑞滨

CbP：卡铂/紫杉醇NSCLC辅助化疗可延长患者生存研究n分期化疗方案5年生存率ArriagadaR,etal.NEnglJMed.2004;350:351-360.IALT：总生存的获益主要来自III期患者I期II期III期全组化疗更优

对照组更优1.000.86HRArriagadaR,etal.NEnglJMJBR.10长期随访：II期患者获益更大长期生存数据显示，患者接受辅助化疗后生存获益ButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.OS(辅助化疗vs.对照)HR=0.7895%CI=0.61-0.99P=0.04绝对获益：11%HR=1.0395%CI=0.70-1.52P=0.87(11年vs.9.8年)II期IB期HR=0.6895%CI=0.50-0.92P=0.01(6.8年vs.3.6年)交互检验P=0.09中位随访9.3年(N=482)JBR.10长期随访：II期患者获益更大长期生存数据显示，患JBR.10：IB期肿瘤直径≥4cm的患者

辅助化疗有获益趋势IB期肿瘤直径

<4cmSurvivalrate

(%)10080604020Logrank:P=.056HR1.73(95%CI,0.98-3.04)Survivalrate

(%)1008060402003691215Logrank:P=.133HR0.66(95%CI,0.39-1.14)Time

(y)IB期肿瘤直径≥4cm03691215Time

(y)ObservationTreatmentObservationTreatmentButtsCA,etal.JClinOncol2010;28(1):29-34.JBR.10：IB期肿瘤直径≥4cm的患者

辅助化疗有获益趋CALGB9633：肿瘤≥4cm的IB期患者

可从辅助化疗获益StraussGM,etal.JClinOncol2008;26:5043-5051.1.00.80.60.40.2020406080100120时间(月)生存概率(%)化疗(n=99)不化疗(n=97)HR=0.6990%CI=0.48-0.99P=0.0431.00.80.60.40.2020406080100120时间(月)生存概率(%)化疗(n=63)不化疗(n=71)HR=1.1290%CI=0.75-1.07P=0.32肿瘤≥4cm的IB期亚组肿瘤<4cm的IB期亚组CALGB9633：肿瘤≥4cm的IB期患者

可从辅助化疗LACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期PignonJP,etal.JClinOncol2008;26:3552-3559.HR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.00510080604020012345≥6随机入组后时间(年)总体生存(%)随机入组后时间(年)10080604020012345≥6无病生存(%)HR=0.8495%CI=0.78-0.91P<0.001化疗不化疗化疗不化疗OSDFSLACE荟萃分析：辅助化疗

显著延长总生存期与无病生存期PiLACEMeta分析:生存期与肿瘤分期PignonJP,etal.JClinOncol.2008;26:3552-3559.StageIA104/3471.40(0.95-2.06)StageIB515/13710.93(0.78-1.10)StageII893/16160.83(0.73-0.95)StageIII878/12470.83(0.72-0.94)CategoryNo.Deaths/

No.PatientsHRforOS

(ChemovsControl)HR(95%CI)化疗更好对照更好0.51.01.52.02.5LACEMeta分析:生存期与肿瘤分期PignonJPNCCN指南对术后辅助的推荐IB期高危患者推荐辅助化疗IIA-IIIA期患者推荐辅助化疗（I类推荐）高危因素包括低分化(肺神经内分泌肿瘤)、血管侵犯、肿瘤直径>4cm、楔形切除等NCCN指南对术后辅助的推荐IB期高危患者推荐辅助化疗IIA目录辅助化疗的回顾2015辅助治疗新进展及展望IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015ASCO7520)辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015WCLCPLEN04.03)EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015ASCO7540)目录T2N0M0期NSCLC患者的辅助化疗研究背景与目的：辅助化疗能改善完全切除的II-III期NSCLC患者OS，但对IB期患者的作用仍不明确本研究旨在评价辅助化疗对完全切除的T2N0M0期NSCLC患者的作用研究设计运用Cox比例风险模型评价辅助化疗能否独立预测每个肿瘤体积组患者的生存校正性别，年龄、种族、组织学及手术类型MorgensztternD,etal.2015ASCOAbstract7520.NCDB：美国国家癌症数据库根据化疗状态进行Kaplan-Meier生存分析log-rank检验比较肿瘤体积分组3-3.9cm4-4.9cm5-5.9cm6-7cm化疗组N=5209(17.4%)观察组N=24699(82.6%)(NCDB数据库筛选)2003-2010经R0切除T2N0M0NSCLC患者N=29908T2N0M0期NSCLC患者的辅助化疗研究背景与目的：MorT2N0M0期NSCLC患者

无论肿瘤体积，辅助化疗均能改善患者OSMorgensztternD,etal.2015ASCOAbstract7520.1.00.0240.80.60.40.204872961201.00.0240.80.60.40.20487296120OS时间(月)OS时间(月)无化疗化疗后无化疗化疗后肿瘤大小3-3.9cmP<0.0001肿瘤大小4-4.9cmP<0.00011.00.0240.80.60.40.20487296120OS时间(月)无化疗化疗后肿瘤大小6-7cmP<0.00011.00.0240.80.60.40.20487296120OS时间(月)无化疗化疗后肿瘤大小5-5.9cmP<0.0001T2N0M0期NSCLC患者

无论肿瘤体积，辅助化疗均能改善辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物？辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物？辅助化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗

术后NSCLC的随机III期临床研究：E1505主要入组标准完全切除足够的淋巴结取样^术后6-12周(42+天)ECOGPS0-1可抗凝(INR≤3)足够的器官功能(实验室检查)既往未化疗5年内无其他肿瘤病史12个月内无动脉血栓栓塞既往无CVA、TIA无未控制的HTN(<150/90)无活动性出血无计划性术后放疗主要终点：总生存期85%权重检出OSHR为0.79(单侧，显著性水平2.5%)中位OS从66个月提到高83.5个月次要终点无病生存期(DFS)CTCAE4.0版本评估的毒性(2011)入组标准：手术切除IB(≥4cm)-IIIA期术后6-12周(AJCC第6版)分层因素：1)顺铂双药2)分期3)组织学4)性别A组：化疗4周期B组：化疗4周期+贝伐珠单抗1年每21天为一周期，均含顺铂，75mg/m2，第1天给药贝伐珠单抗，15mg/kg，IV，每3周给药达1年 生存/复发随访2年内每3个月CXR/体检，之后每6个月直到5年，之后每年直到10年随机WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.辅助化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗

术后NSCLC的随机IIE1505：化疗+贝伐辅助治疗，患者依从性差化疗(%)化疗+贝伐珠单抗(%)按研究方案完成治疗8237不良事件828退出/拒绝724研究期间死亡11进展15其他26WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.E1505：化疗+贝伐辅助治疗，患者依从性差化疗(%)化疗E1505

辅助化疗联合贝伐未改善早期NSCLC术后总生存1.00.80.60.40.20.0012243648607284时间(月)OS化疗(n=749)化疗+贝伐珠单抗(n=752)OSHR*：0.9995%CI：(0.81-1.21)P=0.93OSDFS1.00.80.60.40.20.0012243648607284时间(月)DFSDFSHR*：0.9895%CI：(0.84-1.14)P=0.75化疗(n=749)化疗+贝伐珠单抗(n=752)*HR为贝伐珠单抗vs.对照组的数值结论：对于手术切除的早期NSCLC，辅助化疗联合贝伐珠单抗未改善生存WakeleeHA,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.03.E1505

辅助化疗联合贝伐未改善早期NSCLC术后总生存1是否需要辅助靶向治疗？是否需要辅助靶向治疗？前瞻性BR19

辅助靶向治疗未延长DFS和OSDFS

OSGossGD,etal.JClinOncol.2013;31:3320-6.前瞻性BR19

辅助靶向治疗未延长DFS和OSDFSRADIANT：研究设计KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.影像学评估：治疗期间每三个月一次，长期随访中每年一次主要终点：DFS次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS肿瘤样本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+IB-IIIA期NSCLC完全手术切除无辅助化疗4周含铂两药化疗方案(n=973)分层因素：组织学疾病分期既往辅助化疗EGFRFISH状态吸烟史国家(n=350)安慰剂(n=623)厄洛替尼150mg/天≤90天≤180天2：1治疗2年RADIANT：研究设计KellyK,etal.20O’BrienMER,etal.2015ASCOAbstract7540.1.01200.80.60.40.224364860720.084DFSDFS(月)安慰剂(168个事件)中位值：56.2m厄洛替尼(280个事件)中位值：55.0mLog-rank检验P值：0.5620HR:0.9495%CI:0.780,1.1441.01200.80.60.40.224364860720.084安慰剂(n=350)厄洛替尼

(n=623)安慰剂(n=350)厄洛替尼(n=623)OSOS(月)安慰剂(110个事件)中位值：未达到厄洛替尼(209个事件)中位值：未达到Log-rank检验P值：0.3306HR:1.1295%CI:0.890,1.413手术切除或辅助化疗后给予厄洛替尼治疗并未延长总体人群的DFS及OSRADIANT辅助靶向治疗并未延长总体人群的OS总体人群O’BrienMER,etal.2015ASCOO’BrienMER,etal.2015ASCOAbstract7540.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00612182430364248546066727884DFSDFS(月)安慰剂中位值：28.5m厄洛替尼中位值：47.8mLog-rank检验P值：0.1906HR:0.7595%CI:0.482,1.1581.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00612182430364248546066727884安慰剂中位值：未达到厄洛替尼中位值：未达到Log-rank检验P值：0.6142HR:1.1995%CI:0.609,2.310OSOS(月)安慰剂(n=59)厄洛替尼

(n=102)安慰剂(n=59)厄洛替尼(n=102)del19和