霍奇金淋巴瘤课件

霍奇金氏病(HD)

流行病学与病因

病理

临床表现与临床分期

治疗

放射治疗技术霍奇金氏病(HD)流行病学与病因病理临床表现与临床分期1HD:历史

1832年ThomasHodgkin首次描述

1865年SamuelWilks在显微镜下描述肿瘤细胞形态

1898年和1902年Sternberg和Reed描述

HD肿瘤细胞形态，并命名为RS细胞。

90年代认为HD来源于单一B细胞克隆1798-1866HD:历史1832年ThomasHodgkin首次描述2HD:流行病学

美国:2014年有9190新病人

中国:HD占全部恶性淋巴瘤的10.9%.

发病率:发展中国家低于发达国家

男性略多于女性,男:女=1.4:1HD:流行病学美国:2014年有9190新病人中国:3HD:EB病毒LMP2在RS细胞及其变异型中的表达HD:EB病毒LMP2在RS细胞4HD:病理

HD定义在非肿瘤细胞性反应细胞的背景(炎症背景)上具有少量特征性的RS肿瘤细胞及其变异型RS细胞的恶性淋巴瘤,根据RS细胞形态、免疫表型及反应细胞组成的背景进行进一步分型。HD:病理HD定义在非肿瘤细胞性反应细胞的背景(炎症背景5HD的病理分类

Lukes&Jackson副肉芽肿型肉芽肿型肉瘤

Butler结节性淋巴细胞或组织细胞型弥漫性淋巴细胞或组织细胞型结节硬化型混合细胞型弥漫性纤维化网状细胞Rye

淋巴细胞为主型

——结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型——

REAL结节性淋巴细胞 为主型 淋巴细胞富有经 典HD结节硬化型混合细胞型 淋巴细胞削减型

——

WHO

结节性淋巴细胞 为主型 淋巴细胞富有经 典HD

结节硬化型 混合细胞型淋巴细胞削减型未分类HD的病理分类Jackson ButlerRye REA6经典HD和NLPHD的病理和免疫学差别病理特征生长类型肿瘤细胞形态诊断性RS细胞背景纤维化CD15,CD30CD20,CD45RS细胞中EB病毒淋巴细胞背景CD57阳性T细胞结节性淋巴细胞为主型HD结节状，到少部分结节状爆米花样细胞（多倍型）淋巴细胞和组织细胞常缺乏淋巴细胞、组织细胞罕见阴性阳性阴性B细胞>T细胞阳性经典HD弥漫、滤泡间或结节状诊断性RS细胞：单核细胞或陷窝细胞存在淋巴细胞、组织细胞、红细胞、浆细胞常见常阳性常阴性常阳性（约50%）T细胞>B细胞阴性经典HD和NLPHD的病理和免疫学差别病理特征结节性淋巴细胞7CSIorII期伴有4ABVD+IF30Gy(n=356)4BEACOPP+IF(20Gy)NEJM,348:2396-2406,2003血液生化:肝肾功能,ESR,LDH,微球蛋白JCO,27:4239-4246,2009肿块<3cm,ESR<50GroupII:COPP/ABVx64BEACOPP+IF4ABVD+IF20Gy(n=347)PicardiM,etal.CampbellBA,etal.晚期HD部分缓解后的放疗LancetOncol,6:773-79,2005807例病人中702达OR连续性向邻近淋巴结转移晚期HD最佳化疗方案RCT纵隔受侵早期HD的IMRTISRCTN97144519：结果4周期ABVD+IF30GyHD的临床表现

原发膈上淋巴结占80%，膈下10-20%

纵隔受侵常见，占50-60%

结外受侵少见，可出现肝、骨髓受侵

年青发病，中位年龄30，男性略多

无痛性淋巴结肿大，质软、中或硬

B组症状较少见，约20%CSIorII期伴有HD的临床表现原发膈上淋巴结占8HD转移途径

连续性向邻近淋巴结转移

极少原发于结外器官

90%原发于膈上淋巴结HD转移途径连续性向邻近淋巴结转移9(Eich,2010)早期HD单纯放疗和综合治疗比较早期HD综合治疗照射野大小晚期HD更强化疗方案的疗效ISRCTN97144519：入组条件4ABVD+IF(30Gy)*EstimatedfromdataofFabianC,etal,ASCO19896MOPP/ABV+IFJCO,23:7614-20,2005单纯化疗和综合治疗随机对照JCO,26:5170-5174,2008单纯化疗:80例4周期ABVD+IF30GyIJROBP,55:36-43,2003病理证实的I-II期HLKoshyM,etal.预后不良早期HD化疗方案和周期数晚期HD完全缓解后的放疗HD淋巴结转移途径(2)左颈淋巴结右颈淋巴结(Eich,2010)HD淋巴结转移途径(2)左颈淋巴结10淋巴结转移途径(4)腋窝淋巴结腹股沟淋巴结淋巴结转移途径(4)腋窝淋巴结腹股沟淋巴结11AnnArbor分期AnnArbor分期12临床分期必要检查

血液生化:肝肾功能,ESR,LDH,微球蛋白

胸正侧位片

病史和体检

胸部、腹部和盆腔CT

蛋白电泳和免疫球蛋白

骨髓活检或穿刺临床分期必要检查血液生化:肝肾功能,ESR,LDH,13AnnArbor分期原则

或一个淋巴结外器官/部位受侵(IE)II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)； 或一个淋巴结外器官/部位伴横膈同侧区域淋巴结受侵(IIE).III期:横膈两侧淋巴结区域受侵(III),可合并局部结外器官/

部位受侵(IIIE)；或合并脾受侵(IIIs)；或结外器官和 脾受侵.IV期:同时伴有远处一个或多个结外器官受侵.

分期I期:

描述一个淋巴结区域或淋巴样结构受侵(I)；AnnArbor分期原则 或一个淋巴结外器官/部位受侵(I14AnnArbor分期原则下列定义适用于临床各期:A无B组症状B有B组症状E连续的结外部位受侵或淋巴结直接侵及临近器官或组织S脾受侵CS临床分期PS病理分期AnnArbor分期原则下列定义适用于临床各期:A无B组15区域淋巴结的定义AnnArbor分期区域淋巴结AnnArbor分期16B组症状定义具有下列症状之一:

连续3天不明原因发热超过38度;

6个月内不明原因体重减轻>10%;

盗汗B组症状定义具有下列症状之一:连续3天不明原因发热超过3817Cotswolds分期建议

大肿块定义肿块最大直径

10cm纵膈肿块直径>T5-T6胸廓内径1/3Cotswolds分期建议大肿块定义肿块最大直径1018大纵隔的定义

纵隔肿块最大直径

10cm

纵隔肿块直径>T5-T6胸廓内径的1/3

纵隔肿块直径>胸廓最大内径的1/3大纵隔的定义纵隔肿块最大直径10cm纵隔肿块直径>T519早期HD的主要预后因素

年龄≥50岁

≥4个淋巴结区域受侵

大纵隔或大肿块

B组症状早期HD的主要预后因素年龄≥50岁≥4个淋巴结区域受侵20HL预后分组的定义EORTC/GELA标准GHSG标准早期HL危险因素预后分组淋巴细胞为主型预后好早期HD预后不良早期HD晚期HDA大纵隔B年龄

50岁C无B组症状但ESR>50;

或B组症状和ESR>30D

4个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素膈上CSI-II期,无危险因素膈上CSI-II期,伴一个或多个危险因素临床III-IV期A大纵隔B结外受侵C无B组症状但ESR>50;

或B组症状和ESR>30D

3个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素CSI-II期,无危险因素CSI-IIA伴一个或多,危险因素或CSIIB伴C/D,但无A/BCSIIB期伴A*/B*或CSIII-IV期HL预后分组的定义EORTC/GELA标准GHSG标准早期H21>16岁,非大纵隔或PicardiM,etal.4周期ABVD+IF30Gy早期HD单纯放疗和综合治疗比较预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTIA或IIA,无局部结外受侵,<10cmEngertA,etal.LancetOncol,6:773-79,2005II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)；6BEACOPP加强Shankar,2012两组可比性差,化疗组分期更早88(8-yEFS)NCIC/ECOGHD6:长期结果-亚组分析4MOPP/ABV+STNI膈上CSI-II期,无危险因素综合治疗和单纯化疗比较结外受侵少见，可出现肝、骨髓受侵JohnsonPWM,etal,JCO,28:3352-3359,2010SEER:第二原发肿瘤ABVDvsStanfordVHD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)>16岁,非大纵隔或HD的标准治疗原则预后分组定义治疗原则22结节性淋巴细胞为主型HL的临床特征和治疗结节性淋巴细胞为主型23NLPHL和cHL的临床特点

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)中位年龄(岁)男性(%)B症状(%)早期(%)中期(%)晚期(%)3775 9631621335640223939资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)NLPHL和cHL的临床特点 NLPHL cHL中位年龄(24NLPHL和cHL的治疗结果资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)

NLPHL(N=394)

cHL(N=7904)进展(%)复发(%)第二原肿瘤(%)死亡(%)FFTF(%)OS(%)中位随访(月)0.03

8.1 2.5 4.3 88 96 413.77.93.78.8 82 92 48NLPHL和cHL的治疗结果资料来源于GHSG,NLPHL25NLPHL和cHL的治疗结果

GHSG,(1988-2002)NLPHL分期FFTF

OSNogovaL,etal.JCO,26:434-439,2008NLPHLNLPHL

cHL cHLNLPHL:FFTFNLPHL和cHL的治疗结果NLPHL分期FFTF OSNL26早期NLPHL的治疗结果StageIStageI

StageIIStageII

ChenRC,etal.JCO,28:136-141,2010早期NLPHL的治疗结果StageIStageI St27早期NLPHL转化为侵袭性淋巴瘤Al-MansourM,etal.JCO,28:793-799,2010

95例NLPHL

13例转化为侵袭性淋巴瘤(14%)

10年转化率7%

20年转化率30%

中位转化时间8年早期NLPHL转化为侵袭性淋巴瘤Al-MansourM,28NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF),远期PicardiM,etal.CR:0或24GyBlood,2013LancetOncol,12:353-360,2011年龄<21岁,I-IIIA期,6-8MOPP/ABV+IF单个LN受侵IA加下列因素:早期HD单纯化疗应用对预后的影响15年治疗失败率(%)不包括下列预后不良因素JCO,21,2003EngertA,etal.IF30Gy+IF10Gy(大肿块)GHSGHD15:放疗应用晚期HD完全缓解后的放疗JCO,27:4239-4246,2009IA/IIA和IIIA期II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)；ChenRC,etal.I-II期NLPHL治疗结果(选择)

结果例数随访治疗PFS(%)OS(%)结论Chen,etal.2010Nogova200511313111.3 3.6放疗82%CMT12% CHT6% RT69%CMT31%

局限RT,64

区域RT,84 EFRT,81单纯化疗,14 EFRT,100IFRT,92CMT,97100(10-y) 95(10-y) 95(10-y) 83(10-y) 100(2-y)照射野不影响生存率,综合不影响PFS但OS差包括IA无危险因素Feugier,2004Wirth,2005Svage,2011Shankar,2012Mauz,2007

42202 51 35 55 58

NA 15 5.718.6 3.3 3.6

CMT RTCHT±RT RT CHT

切除

80 82 9377.575.4 57

86(15-y) 83(15-y) 93(10-y) 85(10-y)100(3.3-y) 100(4.2)化疗+EFRT射野无影响儿童<18岁儿童<18岁Advani,etal.Blood,2013NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF),远期29包括预后好或预后不良因素ISRCTN97144519：结果RR负相关:年龄57%MOPP/ABV化疗后达CRNCI/ECOGHD6发病率:发展中国家低于发达国家保持高的生存率降低毒副作用综合治疗和单纯放疗比较GHSGHD15：放疗ChenRC,etal.中国医学科学院肿瘤医院6ABVDCR6-8MOPP/ABV+IFPET阴性PR,CR/CRuIII-IV级WHO急性毒性EngertA,etal.中国:HD占全部恶性淋巴瘤的2xCOPP/ABVD+IF30Gy(+10Gy)IIB伴大纵隔或结外侵犯或III-IV期NachmanJB.III-IV期NLPHL治疗结果(选择)

结果例数随访治疗FFTP(%)OS(%)Diehl,etal.1999446.8CHTorCMTIII,62(8-y)IV,24(8-y)III,94(DSS)IV,41(DSS)Nogova,2008Canellos,201083374.2NA

CMTABVD/EVA32%MOPP+ABVD68%77753296(4.2-y) NANAFanale,2012Xing,201212423.5 10RCHOP+IFRT ABVD83%957695(5-y) 86Advani,etal.Blood,2013包括预后好或预后不良因素III-IV期NLPHL治疗结果(30HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)HD的标准治疗原则预后分组定义治疗原则31早期HL的治疗

预后好早期HL的治疗

预后不良早期HL的治疗早期HL的治疗预后好早期HL的治疗32预后好早期HD化疗+放疗随机对照研究

HGSGHD10:随机分组随机分组2ABVD+IF20Gy(n=299)2ABVD+IF30Gy(n=295)4ABVD+IF20Gy(n=298)4ABVD+IF30Gy(n=298)

EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010预后好早期HD化疗+放疗随机对照研究随2ABVD+IF33预后好早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2010)预后好I-II期2992952982982ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF30Gy91.690.893.293.996.696.697.396.9预后好早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS34LuNN,etal.88(8-yEFS)DeBruinML,etal.2BEACOPP+2ABVD+4加强+4基础BEACOPP4BEACOPP+IF(20Gy)Lancet,2012诊断性RS细胞：单核细胞EngertA,etal.ChronowskiG,etal.3CVPP+IF+3CVPP保持高的生存率降低毒副作用II期、结外受侵、BNCIC/ECOGHD6:长期结果NEJM,363:640-652,2010GHSGHD4-HD9IJROBP,84:210,2012EngertA,etal.保持高的生存率降低毒副作用MeyerRM,etal.预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化疗周期数比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010LuNN,etal.预后好早期HD综合治疗化疗周期数R35预后好早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD10：放疗剂量比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010预后好早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD10：放疗364ABVD+IF2ABVD+IFP<0.0001≥1项III-IV级毒副作用脱发血液学毒性感染51.7%28.1%24.0% 5.1%33.2%15.2%15.0% 1.7%预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCT

GHSGHD10：毒副作用EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20104ABVD+IF2ABVD+IFP<0.0001≥1项I374ABVD+IF2ABVD+IFP>0.05总数AML/血液疾病NHL实体瘤27(4.7) 2(0.3) 7(1.2)18(3.0)28(4.7) 0 8(1.3)20(3.0)预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCT

GHSGHD10：第二原发肿瘤EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20104ABVD+IF2ABVD+IFP>0.05总数27(38短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后好早期HD的标准治疗原则！短疗程化疗加低剂量受39放疗是早期HD的根治性治疗手段！

HL连续性淋巴结转移,极少远处转移

扩大野照射的10年DFS和OS在80%

单纯放疗可治愈>80%的早期HD放疗是早期HD的HL连续性淋巴结转移,极少远处转移40早期HD单纯放疗结果研究者Univ.ofMinnesotaUniv.ofChicagoUniv.ofRochesterJCRTStanfordUniv.ofFloridaCollegeofWisconsinSt.Bartholomew’sHRushPresbyterian时间198719881998198419821994199419901990例数2058728404431510912015390176分期PIA-BPIIAPIIBPIA-IIABPIAPIIAPIA,IIAPI,IIABCPI,IIABCPI-IICPIPIAPIIA10年DFS(%)(年)100(5)796783924882(14)777578(15)938410年OS(%)(年)92(5)925783918392(14)84777975(15)9489医科院肿瘤医院2001130CI-II94(5)80(5)早期HD单纯放疗结果研究者时间例数分期PIIA10年DFS41综合治疗年代根治性放疗的临床意义

对化疗抗拒的病人

对化疗不能耐受的病人下列情况需要做根治性放疗!!综合治疗年代根治性放疗的临床意义对化疗抗拒的病人对化疗不42HD治疗后的死亡原因1960-1995年StanfordUniv2498例HD死亡原因分析其它死因

HDHoppeRTetal.AnnOncol,8(suppl1):116,1997HD治疗后的死亡原因1960-1995年其它死因Hoppe43

理想的化疗方案

有效而最少的化疗周期数

最小的照射靶区和照射剂量

早期HD综合治疗

保持高的生存率降低毒副作用

降低毒副作用

综合治疗

降低远期死亡率理想的化疗方案 早期HD综合治疗降低远期死亡率44FermeC,etal.早期HD单纯化疗应用对预后的影响Evidence-BasedMedicineIJROBP,63:1538-1545,20056-8周期ABVD±放疗4周期ABVD+IF30Gy3AOPE+IF+3AOPEOncol,2012EngertA,etal.6EBVP+IF36Gy早期HD单纯化疗应用对预后的影响4ABVD+IF(30Gy)BorchmannP,etal.4BEACOPP+IF(30Gy)(n=249)(%)EORTC-H7U(unfavorable):结果预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTHaematologica93:298,20084周期ABVD+IF30Gy≤10cm,纵隔肿块与胸廓内径0.早期HD的综合治疗Evidence-BasedMedicine

综合治疗和单纯放疗比较

综合治疗和单纯化疗比较

综合治疗时射野大小和剂量比较FermeC,etal.早期HD的综合治疗Eviden45综合治疗和单纯放疗比较Meta-analysis

包括13组随机对照研究

共治疗3888例病人

包括预后好或预后不良因素

多采用MOPP方案或MOPP类似方案SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998综合治疗和单纯放疗比较Meta-analysis包括13组46SpechtL,etal.JCO,16:830-843,1998综合治疗和单纯放疗比较

Meta-analysis综合治疗单纯放疗P10年复发率(%)10年OS(%)15.879.432.876.50.00001 >0.1SpechtL,etal.JCO,16:830-847研究EORTC-H7F入组条件预后好IA和IIA例数168165治疗方案6EBVP+IFSTNI无病生存率(%)88(10y)78P=0.0113总生存率(%)9292P=0.79GHSG-HD7预后好IA-IIB3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43EORTC-H8-F预后好I-II期2702723MOPP/ABV+IFSTNI98(5-yEFS)74P<0.00197(10y)92P=0.001SWOG(Press2001)临床IA-IIA期1651613ABVD+STNISTNI(36-40Gy)94(3-yEFS)81P<0.0013例(死亡)7例EORTC-H5U预后不良I-II期3MOPP+Mantle+3MOPPTNI8465P<0.0016969P>0.05综合治疗和单纯放疗RCT研究入组条件例数治疗方案无病生存P=0.0113总生存P=048EngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较

GHSG-HD7(favorable):结果

CMTEngertA,etal.JCO,25,200749NoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD单纯放疗和综合治疗比较

EORTC-H7F(favorable):结果6EBVP+IF (N=168)

EF(N=165)P10年EFS(%)10年OS(%)88927892<0.0113 0.79NoordijkEM,etal.JCO,24:3150EngertA,etal.JCO,25,2007

P<0.0001 0.437年FFTF(%)7年OS(%)复发(%)2ABVD+EF (N=316) 88 94 3

EF(N=311) 67 92 22RT早期HD单纯放疗和综合治疗比较

GHSG-HD7(favorable):结果

CMTEngertA,etal.JCO,25,200751早期HD单纯放疗和综合治疗比较

EORTC-H5UMOPP+STNISTNIP15年治疗失败率(%)15年OS(%)16693569<0.001 >0.05早期HD单纯放疗和综合治疗比较MOPP+STNISTNIP152GHSG-HD7(favorable):结果早期HD单纯放疗和综合治疗比较EngertA,etal.JCO,25,2007复发后生存率RTCMTGHSG-HD7(favorable):结果早期HD单纯53HD单纯放疗后复发挽救性化疗作者和单位Healey,JCRTRoach,StanfordVinciguerra,CALGBMendenhall,Florida时间

1993 1990 1986 1991例数

110 109 113 37

化疗方案

MOPP MOPP±RTCVPP/ABOS MOPP±RT无复发生存 率(%)

58(10年) 57%(10年) 49%(5年) 48%(10年)HD单纯放疗后复发挽救性化疗作者和单位时间例数 化疗方案无54单纯放疗和综合治疗结果

综合治疗改善10年DFS10-15%

综合治疗未改善总生存率

放疗后复发更易被化疗挽救单纯放疗和综合治疗结果综合治疗改善10年DFS10-1555STNI(30Gy)+IF(10Gy)LPHL和III-IV期除外中至重度吸烟>1包/天HD化疗后PET阴性是否需要放疗?2BEACOPP+2ABVD+儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT早期HD综合治疗照射野大小GHSGHD12：III-IV化疗毒性GroupII:COPP/ABVx6Oncol,2012NCI/ECOGHD6HD大肿块化疗后PET4BACOPP+IF30Gy(n=341)GHSGHD15：入组条件GHSG-HD7(favorable):结果4BEACOPP+IF(20Gy)DeBruinML,etal.4周期ABVD+IF30Gy

综合治疗优于单纯放疗

综合治疗优于单纯化疗

可否做单纯化疗？预后好早期HD的治疗STNI(30Gy)+IF(10Gy)综合治疗优于单纯56预后好早期HD能否做单纯化疗？早期HD综合治疗是否优于单纯化疗？预后好早期HD能否做单纯化疗？早期HD综合治疗是否优于单纯化57综合治疗和单纯化疗比较

预后好早期HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!!

预后不良早期HL能不能做单纯化疗？不能!!

儿童HL能不能做单纯化疗？没有I类证据!!综合治疗和单纯化疗比较预后好早期HL能不能做单纯化疗？没有58预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEM(PavlovskyS,1988)入组条件预后好或不良临床I-II期例数

277治疗方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)71(7-y)62P=0.01OS(%)8981P=0.3NCI/ECOGHD6(Meyer2012)>16岁,非大纵隔或非大肿块I-IIA期(包括预后不良因素)203196STNI或2ABVD+STNI4-6ABVD92(12-y)87P=0.058794P=0.04MSKCC(Straus2004)非大肿块I-IIIA期化疗后达CR76766ABVD+EF/IF6ABVD86(PFS)81P=0.619790P=0.08EORTCH9FASCO2005(Noordijk)预后好临床I-II期化疗后达CR6196EBVP+IF36Gy6EBVP+IF20Gy6EBVP87(4EFS)8470P<0.001989898P>0.05预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者入组条件例数治疗59儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入组条件年龄<21岁,I-IV期化疗后CR例数

251 251治疗方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India-Mumbay[Laskar2004]I-IV期,化疗后CR(47%<15岁)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年龄<21岁,I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者入组条件例数治疗方60预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入组条件

405例IA或IIA期

除外低危病人

单个淋巴引受侵IA

肿块<3cm,ESR<50

除外高危病人

大肿块或大纵隔

腹腔受侵

1994-2002

计划入组450例

提前终止研究：

EORTC数据显示 化疗加IF-RT优于 扩大野照射

MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005 MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2012预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT405例IA或II61分层

随机分组

放疗

化疗组(n=203)

预后好:STNI(n=64)

预后不良:2ABVD+STNI(n=139)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好vs预后不良预后不良因素：≥40岁ESR≥50mm/h除外低危病人单个LN受侵IA加下列因素:肿块<3cmESR<50mm/h病理LP或NS上颈或滑车LN受侵除外高危病人:肿块>10cm或>1/3胸廓内径腹腔内LN受侵

病理MC或LD ≥4个部位受侵单纯化疗组4-6ABVD(n=196)

预后好或不良:ABVDx2

如果CR/CRu:+ABVDx2

如果<CR/CRu:+ABVDx4预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:入组和随机

临床I-IIA期、非大纵隔、<10cm(n=405)分层 随机分组预后好vs预后不良除外低危病人ESR<50m62AnnOncol,18:1690-1684,200726%美国人口，17个癌症登记中心NCI/ECOGHD6CR:0或24GyJCO,29:4234,2011II期、结外受侵、B4BEACOPP+IF(30Gy)8MOPP/ABV序贯ISRCTN97144519：结果IJROBP,84:210,2012博来霉素肺毒性死亡率IJROBP67:19-30,2007单纯化疗和综合治疗随机对照KoshyM,etal.6-8周期ABVD±放疗c15年治疗失败率(%)下列情况需要做根治性放疗!!下列定义适用于临床各期:NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF),远期JCO,28:4199-4206,2010PET阳性191例，占26%。

EFSMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005OS

预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:结果

RT

CT RT

CT RT

CTFFPAnnOncol,18:1690-1684,2007 63ABVD alone

STNI±ABVDP全组低危组高危组OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)OS(%)FFPS(%)EFS(%)948785988989928683879280988786819478

0.04 0.05 0.60 0.95 0.82 0.64 0.040.006 0.74预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2012ABVD STNIP全组OS(%)9487 0.04预后好6412年OS94%vs87%

OS12年FFFS87%vs92%

FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果

RT

CT RT

CTMeyerRM,etal.NEJM,366:399,201212年OS12年FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射R6512年OS92%vs81%

OS12年OS86%vs94%

FFFS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:长期结果-亚组分析MeyerRM,etal.NEJM,366:399,201212年OS12年OS预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT66全组死于HL第二肿瘤心脏疾病感染其他*ABVD alone 12 6 4 2 0 0

STNI±ABVD 24 4 10 2 3 5

其他死因

自杀

呼衰

溺水

老年痴呆

不明预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:死因MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2012全组ABVD STNI其他死因预后好早期HL单纯化疗和扩大67ABVD alone

STNI±ABVD全组心血管疾病 死亡 冠状动脉疾病 房颤 心包炎或心肌炎1016 212 1 0预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:并发症

23 26 2 15 3 3MeyerRM,etal.NEJM,366:399,2012ABVD STNI全组10预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射68

研究目的：预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射

扩大野和高剂量照射已不再是标准治疗

化疗+扩大野照射可以产生更多心血管疾病和第二原发肿瘤

延长化疗周期数或增加化疗强度同样增加第二原发肿瘤发生。

不是比较单纯化疗和综合治疗的疗效预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCTNCIC/ECOGHD6:结论和思考MeyerRM,etal.JCO,23:4634,2005MeyerRM,etal.NEJM,2012研究目的：预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射化疗+扩大野69MacdonaldDA,etal.AnnOncol,18:1690-1684,2007RT

ABVD (n=10)ABVD(n=23)EF分析IF分析(假设)野内野外野内+野外野内野外野内+野外33426220 0 316 2 5预后好早期HL单纯化疗和扩大野照射RCT

NCIC/ECOGHD6:失败原因

放疗降低复发!MacdonaldDA,etal.AnnOncol70预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

非大肿块I-II,IIIA

≤10cm,纵隔肿块与胸廓内径

0.33

6ABVD化疗后

1990-2000:152例(原计划入组400例)

接受EF或IFMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:入组条件预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT非大肿块I-II,71MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:临床特点ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P性别病理<0.05<0.05男性(例数)NSMCLP未分类38(50%)59(78%) 7(9%) 8(11%) 2(3%)49(64%)56(74%)14(18%) 6(8%) 0(0%)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-72MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:临床分期ABVD+RT (n=76)ABVD(n=76)P临床分期<0.05IAIIAIIBIIIA

9(12%)51(67%) 7(9%) 9(12%)19(25%)37(49%) 9(12%)11(14%)MeyerRM,etal.JCO,23:4634-73预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

MSKCC:结果ABVD+RT

ABVD+RTMeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCTABVD+RT ABV74预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

单中心入组缓慢:10年152例,每年15例

例数少,不能检测<20%的差别

两组可比性差,化疗组分期更早

包括了部分IIIA期

76例应接受放疗中,11例(14%)未接受MeyerRM,etal.JCO,23:4634-4642,2005MSKCC:缺陷预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT单中心入组缓慢:175儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者CCG5942[Nachman2002]入组条件年龄<21岁,I-IV期化疗后CR例数

251 251治疗方案COPP/ABV等+IFCOPP/ABVDFS(%)93(3-yEFS)85P=0.0024OS(%)9899P>0.05India[Laskar2004]I-IV期,化疗后CR(47%<15岁)95846ABVD+EF/IF6ABVD88(8-yEFS)76P=0.0110089P=0.002POG8625[Kung2006]年龄<21岁,I-IIIA期,化疗后达CR/PR81784MOPP/ABVD+IF4MOPP/ABVD91(8-yEFS)82P=0.1519894P=0.785儿童早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者入组条件例数治疗方76NachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:随机分组

GroupI:COPP/ABVx4 GroupII:COPP/ABVx6 GroupIII:Ara-C/Vp-16,COPP/ABV,CHOPx4

疗效评价

PRLD-IFRT

失败其它治疗21GyLD-IFRT

CR随机分组

LD-IFRTNoNachmanJB.JCO,20:3765-3771,77NachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:结果化疗+放疗化疗P按计划治疗3年EFS(%)92870.057按实际治疗3年EFS(%)3年OS(%)939885990.002 0.9EFSNachmanJB.JCO,20:3765-3771,78NachmanJB.JCO,20:3765-3771,2002单纯化疗和综合治疗随机对照

CCG-5942:结果CT+RTnoRTPEFS(3years)0.002全组低危组中危组高危组93%100%88%91%85%89%83%79%NachmanJB.JCO,20:3765-3771,79India:入组条件单纯化疗和综合治疗随机对照Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004

首程治疗HDI-IV期55%为I-II期

年龄<70岁,47%<15岁

WHO评分:0-3分India:入组条件单纯化疗和综合治疗随机对照Laskar80单纯化疗和综合治疗随机对照

India:随机分组Laskars,etal.JCO,22:62-68,2004随机分组6ABVD

CR

(251例)(179例)未做放疗放疗20Gy单纯化疗和综合治疗随机对照Laskars,etal.81单纯化疗和综合治疗随机对照

India:结果Event-freeSurvival

OverallSurvivalLaskars,etal.JCO,22:62-68,2004单纯化疗和综合治疗随机对照Event-freeSurviv82儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.JCO,31:1562,2013GPOG-HD95:治疗计划儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.83儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.JCO,31:1562,2013GPOG-HD95:PFS儿童HL化疗后的放射治疗DorffelW,etal.84预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT

没有充分证据证明预后好早期HL可以单纯化疗

3项随机研究都证明,化疗+放疗提高了EFS或DFS!

2项RCT:儿童I-IV期化疗达CR后放疗同样提高了EFS或DFS!(2/3)

NCIC-HD6在综合治疗组中照射野不适当(EF),远期死亡两组相同

MSKCC的研究例数少,两组无可比性结论预后好早期HL综合治疗和单纯化疗RCT没有充分证据证明预后85预后好早期HD正在进行的研究GHSGHD16预后好早期HD正在进行的研究GHSGHD1686早期HL的治疗

预后好早期HL的治疗

预后不良早期HL的治疗早期HL的治疗预后好早期HL的治疗87预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2010)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2012)预后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年88预后不良早期HD综合治疗随机对照研究

HGSGHD11:随机分组随机分组4ABVD+IF30Gy(n=356)4ABVD+IF20Gy(n=347)4BACOPP+IF30Gy(n=341)4BACOPP+IF20Gy(n=351)

EichHT,etal.JCO,28:4199-4206,2010预后不良早期HD综合治疗随机对照研究随4ABVD+IF89预后不良早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD11(2010)预后不良I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)

85.381.1* 87.0 86.8P<0.0594.393.894.695.1P>0.05预后不良早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS90预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD11:不同化疗方案和照射剂量比较EichHT,etal.JCO,28:4199,2010预后不良早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD11:91预后不良早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者GATLA/GLATHEM[PavlovskyS,1988]入组条件预后好或不良临床I-II期预后不良亚组例数

亚组 分析治疗方案3CVPP+IF+3CVPP6CVPPDFS(%)84(7年)66P<0.001OS(%)7534P<0.001加拿大NCIHD6[Meyer2005]>16岁,非大纵隔或非大肿块I-IIA期预后不良亚组2031962ABVD+STNI/STNI4-6ABVD95(PFS)88P=0.0049295P=0.4Mexico[Aviles,1988]大肿块I-II期3073ABVD+IF+3ABVD6ABVD76(12年)48P<0.018859P<0.01预后不良早期HL综合治疗和单纯化疗RCT研究者入组条件预后不92大纵隔早期HD的治疗结果单纯放疗单纯化疗综合治疗P值Stanford10-yFFR10-yOS45%74%81%84%0.030.09NCI10-yFFR10-yOS49%44%89%80%0.0530.055大纵隔早期HD的治疗结果单纯放疗单纯化疗综合治疗P值Stan93短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后不良早期HD的标准治疗原则！短疗程化疗加低剂量受94早期HD的综合治疗

化疗方案和周期

放射治疗

缩小放疗靶区

减少照射剂量

有效和毒副作用少的化疗方案

最佳化疗周期数早期HD的综合治疗化疗方案和周期放射治疗缩小放疗靶区95最佳化疗方案早期HD的综合治疗最佳化疗方案早期HD的综合治疗96预后不良早期HD化疗方案RCT

含阿霉素方案优于不含方案(1)研究时间例数研究方案10年EFS(%)10年OS(%)EORTCH6U1982-19881511653ABVD+斗蓬+3ABVD3MOPP+斗蓬+3MOPP90(FFTF)68P<0.00018787P=0.52EORTCH7U1988-19921951946MOPP/ABVD+IF6EBVP+IF8868P<0.0018779P=0.017H90-NM(LeMaignan,2004)1990-19961862003ABVD+EF3EBVM+EF91(FFP)80P=0.00290.490.3P>0.05预后不良早期HD化疗方案RCT研究时间例数研究方案10年EF9710年OS(%)研究Milan时间1974-1982例数

3633研究方案3ABVD+IF+3ABVD3MOPP+IF+3MOPP10年EFS(%)72(5FFP)66P=0.2GATLA1986-199292843CVPP+IF+3CVPP3AOPE+IF+3AOPE85(5年)66P<0.0099587P=0.16IIL(Pavone,2008)1997-200892894ABVD+IF3EVE+IF95(5RFS)78P=0.0059696P=0.426预后不良早期HD化疗方案RCT

含阿霉素方案优于不含方案(2)10年OS研究时间例数33研究方案3MOPP+IF+398预后不良早期HD化疗方案RCT

ABVDvsBEACOPP(3)研究EORTCH9U时间1988-1992入组条件

预后不良,

临床I-II期例数

336 333327研究方案6ABVD+IF(36Gy)4ABVD+IF4BEACOPP+IF10年EFS (%)

84(5年) 888710年OS (%)

88(10年) 8584GHSGHD11(Eich,2010)1998-2003预后不良,临床I-II期3563473413514ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)85.3(5) 81.1*

87.0 86.8*P<0.0594.3(5) 93.8

94.6 95.1P>0.05GHSGHD14(vonTresckow,2012)2003-2008预后不良,临床I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF87.7(5) 94.8P<0.00197.0(5) 97.0P=0.73预后不良早期HD化疗方案RCT研究时间入组条件例数327研究99NoordijkEM,etal.JCO,24:3128-35,2006IntJRadiatOncolBiolPhys,1997早期HD综合治疗不同化疗方案比较

EORTC-H7U(unfavorable):结果6EBVP+IF (N=194)MOPP/ABV+IF (N=195)P10年EFS(%)10年OS(%)68798887<0.0010.0175NoordijkEM,etal.JCO,24:31100预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14101VonTresckow,etal.JCO,30:907,2012预后不良早期HD综合治疗不同化疗方案比较

GHSG-HD14(unfavorable):结果4ABVD+IF (N=727)

2ABVD+2BEACOPP+IF (N=704)P5年FFTF(%)5年PFS(%)5年OS(%)87.789.196.894.895.497.2<0.001<0.0010.7308VonTresckow,etal.JCO,30:9102预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14VonTresckow,etal.JCO,30:907,2012预后不良早期HD化疗方案RCTGHSG-HD14VonTr103最少最有效化疗周期数早期HD的综合治疗最少最有效化疗周期数早期HD的综合治疗104研究GHSG-HD10入组条件预后好早期IA-IIB例数596594治疗方案4ABVD+IF20-30Gy2ABVD+IF20-30Gy5年DFS(%)93.0(FFTF)91.1P>0.055年OS(%)97.196.6P>0.05GHSG-HD7IA和IIA,无大肿块3163112ABVD+EFSTNI(30Gy)+IF(10Gy)88(7-y)67P≤0.00019492P=0.43SWOG-9133NCIC-ECOGEORTC-H8FIA和IIA,无大肿块IA和IIA,无大肿块预后好的IA-IIB期3ADM+VCR+STNISTNI2ABVD+STNI4-6ABVD+STNI3MOPP/ABV+IFSTNI9481正进行正进行预后好早期HD综合治疗化疗周期数研究入组条件例数治疗方案5年DFS(%)P>0.055年OS105预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化疗周期数比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化106预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年FFTF(%)5年OS(%)EORTC-H8UGHSG-HD11(2010)I和II期,预后不良预后不良I-II期3363333273563473413516MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI4ABVD+IF(30Gy)4ABVD+IF(20Gy)4BEACOPP+IF(30Gy)4BEACOPP+IF(20Gy)84(5年) 88 87 85.3 81.1* 87.0 86.8P<0.0588(10年) 85 84 94.3 93.8 94.6 95.1P>0.05GHSG-HD14(2012)预后不良I-II期7277044ABVD+IF(30Gy)2BEACOPP+2ABVD+IF(30Gy)

87.7 94.8P<0.001

96.8 97.2P=0.73预后不良早期HD化疗方案和周期数研究入组条件例数治疗方案5年107预后不良早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD11：化疗周期数比较EichHT,etal.JCO,28:4199,2010预后不良早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD11：108预后不良早期HD化疗周期数

EORTCH8U:结果无事件生存率

总生存率FermeC,etal.NEJM,357:1916-27,2007预后不良早期HD化疗周期数无事件生存率 总生存率109最小照射野(IF)早期HD的综合治疗最小照射野(IF)早期HD的综合治疗110

扩大野

(EFRT)根治性放疗

受累野

(IFRT)综合治疗受累淋巴结

(INRT)

综合治疗 扩大野 受累野受累淋巴结111研究入组条件例数治疗方案5年无病生存率(%)5年总生存率(%)French-CopItalian-MilanGHSG-HD8EORTC-H8UI和II期,预后不良所有临床I和II期预后不良IA/IIA和IIIA期I和II期,预后不良829168655325323363333273MOPP+IF+3MOPP3MOPP+EF+3MOPP4ABVD+IF4ABVD+STNI4COPP/ABVD+IF4COPP/ABVD+EF6MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+IF4MOPP/ABV+STNI879394(TTP)9784.285.884(EFS)88879291949392.490.888(10)8584早期HD综合治疗的照射野大小研究入组条件例数治疗方案5年无病生5年总生French-I112GHSGHD8：入组条件

临床IIIA期无预后不良因素

临床I-II期有预后不良因素

大纵隔