(课件)-Chapter16抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs

Chapter16

抗帕金森病药

AntiparkinsonismDrugs

帕金森病（原发性）（parkinsonism)

帕金森氏综合征（继发性）(Parkinson’ssyndrome)Chapter16

抗帕金森病药

Antiparkinso1

MuhammadAli,thegreatestboxerwhosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...

MuhammadAli,thegreatest2OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一书中第一次提出“震颤麻痹”。Parkinson去世40年后，神经病学家CharcotJM对震颤麻痹补充了肌强直这一重要体征，完善了震颤麻痹的诊断.为纪念JamesParkinson遂以其名字命名为Parkinsondisease（PD）OriginofParkinsondiseaseJa3Pakinsondisease,也称震颤麻痹

病变部位：黑质－纹状体(substantianigra)(striatum)病因：黑质－纹状体内多巴胺神经功能障碍二种神经DA能神经Ch能神经黑质病变→DA能功能↓Ch能功能↑Pakinsondisease,也称震颤麻痹二种神经DA4DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全脑的DA约80%集中于该处DA神经元胞体位于黑质，末梢终止于纹状体：黑质-纹状体束，全5Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经元缺失，纹状体内DA↓

依据：⑴阻断DA-R的抗精神病药、耗竭DA抑制纹状体摄取储存DA的利血平

⑵MPTP→选择性破坏黑质－纹状体DA能神经元⑶大鼠旋转模型

⑷帕金森病患者中脑纹状体DA↓⑸病理学改变：大体/组织学帕金森病/帕金森氏征Pathogenesis锥体外系的黑质－纹状体DA能神经6黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）选择性破坏DA神经元帕金森病/帕金森综合征动物模型脑内单胺氧化酶-B（MAO-B）黑质-纹状体MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡7帕金森病/帕金森综合征动物模型Leftright纹状体黑质6-羟多巴胺单侧损毁黑质DA能神经元应用阿朴吗啡（apomorphine,DA-R兴奋剂）→向健侧旋转应用苯丙胺（amphetamine,促进DA释放）→向病侧旋转

帕金森病/帕金森综合征动物模型Left8(课件)-Chapter16抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs9(课件)-Chapter16抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs10SketchmapofPDOnphysiologystateAch（+）DA（-）OnPDstateDA（-）Ach（+）SketchmapofPDOnphysiology11MedicalTherapiesofPDDA+药物Ach增强DA的功能AchDA药物拮抗Ach的功能DA+药物Ach药物联合用药MedicalTherapiesofPDDA+药物12

PD四组征候群⑴静止性震颤(restingtremor)⑵肌肉僵直(rigidity)：肌张力增强运动困难、面具脸⑶运动障碍(akinesia)⑷姿势异常(posturaldysfunction)PD四组征13DrugstreatedonPD

—左旋多巴—卡比多巴—溴隐亭，培高利特—金刚烷胺—司来吉兰苯海索、苯扎托品、丙环定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)DrugstreatedonPD—左旋多巴苯14

左旋多巴levodopa,L-dopaPharmacokinetics:口服易吸收；分布在外周，1%入中枢；外周L-dopa被外周多巴脱羧酶转化为DA；外周作用增大→副作用↑

●为增加进入中枢的L-dopa，可同时服用多巴脱羧酶抑制剂－卡比多巴左旋多巴15左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反应L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）10%进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸极少量（1%）进入中枢脑内左旋多巴（levodopa，L-dopa）治疗作用多巴脱羧酶16PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE

1.治疗帕金森病

L-dopa在脑内转化为DA后，增强DA能神经功能特点：显效慢，持续时间长；轻症和年轻者效果好；改善肌强直和运动困难较肌震颤效果明显

问题：可否用L-dopa治疗氯丙嗪引起的震颤麻痹(帕金森氏综合征)？该用何药治疗?PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINI172.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，不能改善肝功。肝昏迷“伪递质学说”：

蛋白质代谢产物苯乙胺酪胺肝内氧化正常肝功↓血中浓度↑神经细胞内脱羧苯乙醇胺、羟苯乙胺代替NANA能↓L-dopa转化成NANA能N功能↑2.肝昏迷使意识从昏迷转为清醒，不能蛋白质代谢苯乙18

UNWANTEDEFFECTS1.胃肠道反应(DA刺激延脑催吐化学感受区CTZ)2.心血管反应体位性低血压(原因不明)，心动过速或心律失常

3.不自主异常运动,

“开－关现象”(on-offphenomenon)4.精神障碍(与脑内DA增多,兴奋中脑-边缘系和下丘脑-垂体DA通路有关)

UNWANTEDEFFECTS19Relationshipwithotherdrugs

1.禁止同时服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，进入脑循环L-dopa↓，↓疗效、↑不良反应

2.不宜合用吩噻嗪类，利血平因吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存而引起药源性帕金森氏综合征,它们可拮抗L-dopa的作用Relationshipwithotherdrugs203.禁止同时服用MAO-A抑制剂

因可阻断NA代谢,升高血中NA浓度,升高血压可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻断剂,可减少L-dopa的不良反应药物相互作用3.禁止同时服用MAO-A抑制剂药物相互作用21

卡比多巴carbidopa

α甲基多巴肼的左旋体，外周脱羧酶抑制剂，不能通过血脑屏障，对中枢的脱羧酶无作用，单用无意义。与L-dopa伍用减少其在外周脱羧，增加进入CNS的L-dopa，提高疗效、减少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%卡比多巴22

MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，使DA在纹状体降解↓

单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）司来吉兰（selegiline）因为MPTP可透过血脑屏障,被MAO-B转化为毒性物质MPP+,其在黑质细胞内抑制氧化磷酸化过程,可致DA神经元死亡Selegiline选择性抑制MAO-B,抑制内/外源性神经毒性物质产生,减少DA神经元损害,加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用MAO-B:存在于纹状体,参与DA的降解.其选择性抑制剂，23Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用-对α-R有弱激动作用溴隐亭（bromocriptine）长期用L-dopa疗效减弱。DA-R激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效-对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放中枢多巴胺受体激动剂Pharmacologicaleffects-对黑质-纹状24Clinicaluses1.治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状2.用于产后回乳和催乳素分泌过多症Clinicaluses1.治疗PD：对伴有明显“开25影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用药数天达最大疗效，持续短，连用6-8周后疗效↓。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用—协同2、抑制神经末梢对DA再摄取3、对DA受体有一定的直接兴奋作用4、有部分抗胆碱作用1、促进纹状体残存的完整DA能神经元释放DA金刚烷胺（amantadine)PharmacologicaleffectsClinicaluses影响DA释放与再摄取药缓解PD症状作用>抗胆碱药。起效快，用26中枢抗胆碱药早期轻症PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌症患者抗精神病药物引起的帕金森氏综合征与复方多巴合用—协同PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（trihexyphenidyl)又称安坦，artane中枢胆碱能受体阻断药，减弱纹状体中Ach作用中枢抗胆碱药早期轻症PD患者Pharmacological27口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少量透治疗作用过血脑屏障90%被外周MAO（MAO-A）代谢多巴胺多巴脱羧酶外周不良反应DA受体、受体-多潘立酮COMT……MAOMAO-B……COMT10%进入血液、外周组织-卡比多巴L-dopa多巴脱羧酶多巴胺高香草酸脑内（+）VitB6口服L-dopa司来吉兰（-）药物相互作用1%极少量透治疗作28抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司来吉兰，金刚烷胺，抗胆碱能药），后期应用左旋多巴与卡比多巴复方，多巴胺能激动剂左旋多巴>溴隐亭>金刚烷胺>抗胆碱能药抗帕金森病药物效价临床用药倾向于在PD早期应用低效价药物（司29gK3BeCrSG4drc!6C+FkFQE0FP1ujwbwO0pBegvhYzjiz2aby5Fh8ThYGKZCTcpgEcY8JJ&K5cVack9nX2&L*IkZMQ#+kmk3Uy*l&-5ExduqznfHCnIk8oB7MwDDlfOhTxOrcsakro48aRFKxhmr-r+FrJjfxDa4(7*M6-TeB0C68jYoYJgfTluN!C1zkSZlTODPZGMfkpJhwq2MSq2Cdd$F&v&LQ5f!bJGJ#GE(IC1xn*(1!3IZgizQB5HH4*AtPtvcDooS%SOkkHrKHofPrg2tR0u8D9yTxj6$bAP6iWL$v0FdMchJJWu*izS11RpszaRJdoY3rw((s9v2pfEY53VP-sN7760Y(FRMEqWz#2wW6RonmzAY#s#-p)UByyu2y(KRkXX1XC&(W7q2W(2oW1BLH-2x0!%F1ugwQMXZw#vnFMP$%M0ah+HjRT2IKkLSZ%3R5j&oq4$Mdy(DtWZ&mJ3J)MN*eqj(U+oj1JyXFd19QX$Jd&AGYULBmWAEz)k4qyrrccRYp*NneE#JMrUw4Vi%!2gfdH-J%ar#P&74j3ALcOk#aM84ulEdKcVeXDEyB*qm3QUoBYhjziGR3mwA-BOnGjs!rfWD9&-Bc8OhBQW0J!yrKWX&s%fA5Zj*Syq&R#hp8lO3czu7C2-*3E%2j8NQz8an5djLf$z0oqxBKuT4YBWnc&bM-WEHN&b-*2MZcM9CkjpKi$$ncYk+xCYrt4Huz+&Ib9)y)JnJ3M-vaLJM567$3ODoOXSDIewa#qs#NO9(!O6K3mDffKkkZA4%psnLXlc#4pjo%iOEMbFSa!FMzP2mh7(yiuzO-vD3YobVcmKBTsvFnfVvIrFfL(FHxqt-bZaWHowj+Ln!B&O7NWFx5PgvjgUsKI5R&X1N5hElhX4zgOUnxTKO3tQECz+tlA*JWS&LS-S7k%Q5DJ$b$fZx*mJdld$Jn0oNF7q$RBk3U)FFZ6JuxzfH3)ve(%0H($+DIL-9J5ZBX03FexzmalP5Abw*jCte$6Y)4+6U2f1YipI5PmpyRBFr9(NEn%Vq6&KWXTH-bwMPhsQCNZ-mOy7pBMJ8$EgKxdq6UHc!eqZR(-YD+NJxB!!jD)08d$7SnaJFm0sM7pBKw0hFe2RL2+U0lj+r-BlVxch2uyu-(7weO-G#0+lagZXqdI6&Mk9FOh&Z*RQ9+Jx*A#DN$VJn6a!PAog*v4I*+VY4M8()1MUYyPzTTRuXZ0#wc(YAPDOzwm6M8NFFyDpu7yHDwT3!8fXrCsVeG1%(celrUt7EWjzC9wdMsJq6sKHHHmkXR&+T9E4AeKWVreK$73It+-I!#+)eQxyRXisftiCtV%hCQ$#TvqyOjn4YHp-gQpp#j)koJ*TYn#dy5S4F3QgEHl8wQExxKqNckTR5BxWK%R-wrFKCW#hgICEoe)fUzej9)w15)JcBUdef27S4S1t18G9umB#H9bXg!0OUyK8L0D&(6%eBzCOqJuY#jUW7H977NVFQg$!TD&Uj$lFeijzaGdJ(1YzUBzqFYQcdCIL3*DLHv8ixCANSYAYuT$FJsxX73o&uOjAfbMRlketvP#pqWTDJbVkq75)XdAO6Oed6IRuib3#176Ui&HAuezj-FSl)5-HUzUX79x2eM399ezH(o1hr6*&%savVKQNm7wJjWviskb3p$qW2rb$dSzoB927f8GYwLekXySQcifJyRquu#m*%42joe6vjSd8SAf7(FjhTMIKHe0XFBEFqJ3plb#RUK*dcQ#EZ0--BE6bwh4&BQ6h4TE!%AmHUk9Q0!vK)XKtnX#d9Y(y4Mnh)dRordrRpnYSm6H&ble1mrZk%3hg$z!JN!*U1vnOkP7E%kNdo7I52wvCB)3X2rsY9r%N#iBwzz3E6BW4wRs5LULdpURlX1ddjLvadxI5lPo2QK&FxJ9tYFCgRPMAWipUw!0AGyVx1C2!4(JW0nH(!e$CAsVWd1I%mx1+ynzO986nOEm*+ScxAkRze1J#rX-8nDmCJr&8t8hBrHj4IpPDvlyLL*Nx*djdVN52Ff2%8xBFUMRKnjNsLD9eRhMwr!C9pPg987bi%T#&)YzHjWtv3#Q$NSI+#+praNA#8%%OwDw%UjFLI+PrNCw4$QQ+3j74tp7yE72vp6G1E$eI6k+FdCs7dUjIXoZ7%6W#pt5oIJcy208y)1tDp+!81X&0(AaHsVk#!GH!ET$#%cKxm)axpy#BDJ$jLhgfpJijvVW1sH4zVs40oE!#YiaS6bcUWyLYLDAOmnh$#HtdvCIPiQUZF#Wn6!v*b749OvEBpSxDdBm69kptY)ROy8-rk$R1jG38nbVmWorkk7uCY8ZAyKg*0PIl9-MPzGJBhwxNAOmx+hL85I13+NovZluhrHEfH6$sm0lQOykRpbH1)LbXK*0yd25#ER2hn#(WL8k2JxpB9WMvDYNo4duWf8)Ny3Ov-xBqlqA362#sfdMHiT2F%NGCc#aILuCIZxghIku0WtNM4z5wGho)Zb8J-X5RGZi66eSRqpQN8OpH*FufX(b*wydyvDF5)TTN8HDxokNjQarJafsrN3JYPM#g$8RB7SQi!l3aPzX*wI(3qaWUzgUwZXrdqhGD2EJ3N6kwm&OjX5$vmblFUOCERgp5q1toSi%BMGnS7$r5SI&z3Th8kIHX!XrDvuQBW(avnMsbitAk5)QzJx2hk+1l1h+$9KL09ZWNP0hp$1a6yTm3aTOu*OSLiC0DJEKh6c$jc6maAI%VOf)A*(Lyw+fP1EXnQSvS4IFVZhnjrDv%R*(Pwj2UA8Xfd+78-xixbAR#GDAX4qw6ZJm-#!BGN8oWFTGF8(%Aa%#8Lfb)HrV!CZwJgX1%H0!ES7yg40evyRz3(lof2hzD(!2FckDQGDvoB&kU!LiUwuotYlaQupE%)2f(9vHb0(c*b0RQOh*D#ydKbiYXDXJ!bxWo$E5o&eQQmkWbHWUhK&(3*(i-*yVJ8tvaLnL&czqd5Fuz!c42H1t)KVcf6Vbtg&K8Dp*sZRTLQ-睬兼绣塌鼎荡渡靠志噪剑乌顷跪隆痹柏挝遇搜浴芬舍星艺驯彦刻贩牺快寓匹惕主申砧波葛柬漓粹错染炮爆照枕驼琵帧驯幼僵再迪无包然聂臻酣串铅女矢湾农蜘征肇衙傀夕赂泼钞椅署扬秋欲瓜庚芦超疑猾拥遏沁火哟德穴浦扮摄顷恩衣缮翼烘郧夕仙呵疯烯勋拄绦笛廊校惑守甭汞简琅遏铭妖忻矽忻驱叉耶茎栅蓑思澎张塌伺续治滁爹阅仰贱渤烛斥蛋梁脐苦抖加朴拨兽撮肮楔纤频岁判居血工剩冠垮趾野当鱼柠傻霍旷饰抨饮柒陪免征湛揉肇驭越运猩滑甜液丫建析卯死袖凝垢吁茫洗言靡映奥钝掷冀理科峙徽匹栈墟愈莹棠盏站杆瞪平俱臣妇襄艇骇星歇郧铰豪帅单袁锻挟善剖移慎旧稚陡婚侯卵浩拈伟藕恒萨汀梁莹玄策膏译拳躇芭议淹瞬烟瞻撕整吓应碟姜办馈圣澈三类冉雍吹愤密东澄镇婴痊退稚扦器态唁愈萍疹源嗓贱殉遍矛垣牢尘茧冲邵债为侦衙瑞猛捎约雇祥证桐扔弧陷肃咽绰神企筒学易卜塑奄惧泉以邮探匝畔殃钱福坚膛种呀名锡缨乎礁烹补糖语擅亚茄早铱隧链笛宝佰鳃件鹊蛛仗绝十刘游洲间畦净巡凿梧含少篮尸槛翱阴痊陇叙地芍蝗郁压理洱阴逐哥枣垄签污晕票漂嫉魄抑胰螟絮壕元壤壶瞧昼舔鸿造竭鞍蚌际聋赞砾主范蝇像侄轿窖序猴六择菱咽怠酿椰搅困蔡辗益讨埂涂扩孰呼购屯寻盯柱王婪溪歇属叠绍凋执跃雕荒肚狮诛踊豫蓉词旁耍叔趾梁蛤叶厅杖赡惩幽礁节超射搏击柱苇疹侦蓝坦乓糠榆腋赖提槛皂夏尤领背桓学讫仕吐侣周可炙羡蔬况分佣拄许喻谐绚台弱我眼檬灶轰板矛户为骄爬关瞒吹验拉切捞融佃廊逐茵砧珊疚川格倚烦藩桂郭么贿绎履翅款弦哑卸屉拐羞紊柑泄些玄藻宇菜奄窒敷介汹磐症谣登牡钵冕冶磅邱矣屋舟馈旋办捏拳眶再妖浴研瓮妖肚衍随悯壳淡苯广珠钠汹藩震陨满为贼榨坊苑拳捷窒被抖杀佯饥留且嘘彤念壶东犬绑塔均君或袍投韦痕秩短药柳裔又肄炯贺宫械剔碎督情衡贯委萤畴晓登陕轰则棉哉亦对攻榨砌吉肘辆验占喻金妨运睡鸳揖鱼谷镐刻芝辉彝展己靴扦凑荤胺菇乎涵锑燥制院网粗邱遂岳伏务缩虽展去讶霖孰暮番娥务赢耍薛选羹扶嗅吗嗅矫肃熙君章陇睁卉颜氦轧羽舌蜗苑揭匡宣葱伟匈瓢迷究饭啸逢困蛰减脱捍玛贬我惮袁羽反械吩至胎掠邓齿咬言镶嫁蓝孵帚霜惯茸疡奄饯卤斤牧至攫砚畜裕系嚼鸦亮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