降低L-dopa疗效多潘立酮外周DA受体阻断药课件

第二十章抗帕金森病药物第二十章抗帕金森病药物1帕金森病（Parkinsondisease）又称震颤麻痹，是一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。拳王阿里数学家陈景润邓小平帕金森病（Parkinsondisease）又称震颤麻痹，2症状进行性运动徐缓（主要表现为随意运动缓慢，写字困难，字越写越小，行走时上肢伴随运动减少，起步困难，步幅小，越走越快，不能及时停住，称“慌张步态”，流涎等）

肌强直（受累肢体肌张力增高，面部肌肉表现为表情呆板极少瞬目，称“面具样脸”）

震颤（静止性震颤，多见于手部肌肉，呈搓丸状，活动时减轻，睡眠时消失）

姿势反射受损1/3人知觉、识别、记忆、语言障碍、痴呆等症状进行性运动徐缓（主要表现为随意运动缓慢，写字困难，字越写3分类原发性老年性脑动脉硬化脑炎后遗症抗精神病化学药物中毒后3类称帕金森综合征分类原发性4

病因-多巴缺失学说

DA(-)↓Ach(+)↑

△胆碱能神经通路病因-多巴缺失学说DA(-)↓5正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。黑质病变正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神6黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对

帕金森病运动障碍DA↓Ach↑△黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对帕金7一.中枢拟多巴胺类药DA前体药：左旋多巴外周DA脱羧酶抑制药：卡比多巴DA能神经递质促释药：金刚烷胺DA受体激动药：溴隐亭二.中枢胆碱受体阻断药如苯海索药物分类一.中枢拟多巴胺类药药物分类8（一）DA前体

左旋多巴levodopa

(L-DOPA)一、拟多巴胺类药

由酪氨酸羟化而来，是体内合成NA的中间物。（一）DA前体左旋多巴levod9酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶囊泡→嗜铬颗粒蛋白ATP≠BBB酪氨酸L-多巴多巴胺NA酪氨酸多巴脱羧酶多巴胺β羟化酶囊泡10常绿油麻藤的种子中提取的常绿油麻藤的种子中提取的11【体内过程】吸收：po吸收迅速←胃排空延缓、胃液ｐH↓、高蛋白饮食，均↓F，空腹服药1％左右→CNS，脱羧→DA绝大部分→外周组织，脱羧→DA被摄取回DA能神经末梢被MAO和COMT代谢，由肾排泄【体内过程】吸收：po吸收迅速←胃排空延缓、胃液12入血后大部分在多巴脱羧酶的作用下转变为DA只有约1%的左旋多巴通过血脑屏障进入脑组织，起作用的为此1%。外周血中形成大量DA是造成不良反应的原因同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴(α-甲基多巴肼)和苄丝肼可减少左旋多巴在外周转变为DA，并减少不良反应。入血后大部分在多巴脱羧酶的作用下转变为DA只有约1%的左旋多13

1.抗帕金森病:

被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺，补充递质。用于治疗帕金森氏病。特点:①轻症、年轻患者效果较好，重症较差，②起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月。疗效与疗程相关，疗程超过3个月，50%有效，超过1年，75%有效③肌肉僵直、运动困难好，震颤差④对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的锥外体系帕金森病无效。

【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病:被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺142.治疗肝昏迷：食物中芳香族氨基酸肠菌脱羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肝功能血浓度脑组织羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺伪递质(拟去甲肾上腺素等递质)神经传导障碍肝昏迷左旋多巴去甲肾上腺素改善神经传导脑内转变正常2.治疗肝昏迷：肠菌脱羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肝功能血15【不良反应】1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.不自主异常运动：面部、肢体3.开关现象一.早期反应2.精神障碍【不良反应】1.胃肠道反应2.心血管反应二.长期反应1.不自161.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R恶心、呕吐、厌食等，长期服药可出现胃肠道出血、溃疡、便秘等1.胃肠道反应：80％一.早期反应D2－R阻断药DA172.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律失常（＋）血管壁的DA－R→血管舒张（＋）心脏β－R2.心血管反应（1）直立性低血压：30%（2）心律失常（＋）18二.长期反应DA－R过度兴奋→张口、咬牙、伸舌、头颈部扭动等异常运动；累及肢体与躯体，产生不自主的舞蹈样运动（DA功能亢进所致）。

2.症状波动：“开－关反应”

开：突然多动不安关：突然出现严重的全身性或肌肉强直性运动不能3.精神障碍表现为失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想和抑郁，发生率10％～15％与多巴胺作用于大脑边缘叶有关1.运动障碍二.长期反应DA－R过度兴奋→张口、咬牙、伸舌、头颈部扭动等19

VB6是多巴脱羧酶的辅基→↑外周副作用抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用利血平可耗竭黑质-纹状体中多巴胺，降低L-dopa疗效多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。【药物相互作用】VB6是多巴脱羧酶的辅基→↑外周副作用【药物相互作用】20溴隐亭特点：1.DA受体激动药。作用与左旋多巴相似，可兴奋黑质－纹状体通路的DA受体。2.可兴奋下丘脑－垂体通路的DA受体，可抑制催乳素和生长激素的释放，还可用于垂体瘤，肢端肥大症，闭经及溢乳。溴隐亭特点：21金刚烷胺特点：1.作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。与左旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。2.机理①促使多巴胺能神经元释放多巴胺②抑制多巴胺的再摄取③直接激动多巴胺受体3.起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。金刚烷胺特点：22【不良反应】长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿偶致惊厥，癫痫患者禁用日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运动失调等【不良反应】长期用药后，常见下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿23阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用疗效不如左旋多巴用于①轻症患者；②不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴；③与左旋多巴合用，使50%患者症状得到进一步改善；④治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效传统胆碱受体阻断药阿托品、东莨菪碱抗帕金森病有效，但外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此合成中枢性胆碱受体阻断药以供应用，常用苯海索胆碱受体阻断药阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用疗效不如左旋多巴24苯海索(安坦)特点：可用于不能耐受或禁用左旋多巴的患者作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差对抗精神病药所致的帕金森氏综合征有效用于轻症患者不良反应比阿托品弱，但仍有口