注射用无菌粉药剂

第五节注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种常见的注射剂型。该剂型适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物技术药物。一、概述

1.注射用无菌粉末的分类注射用无菌粉末生产工艺不同注射用冷冻干燥制品：是将灌装了的药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得。常用于生物制品，如辅酶A等。注射用无菌粉末分装产品：是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得。常见抗生素药品，如青霉素等。2.注射用无菌粉末的质量要求除应符合《中国药典》对注射用原料药物的各项规定外，还应符合下列要求：①粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格；②粉末细度或结晶度应适宜；③无菌、无热原。注：由于多数情况下，制成粉针的药物稳定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌过程，因而对无菌操作具有较严格的要求，特别是灌封等关键操作，最好采用层流洁净措施，以保证操作环境的洁净度。二、注射用无菌分装品检测内容：在制定合理的生产工艺之前，首先应对药物的理化性质进行检测。①物料的稳定性，以确定产品最后能否进行灭菌处理；②物料的临界相对湿度。生产中分装室的相对湿度必须控制在药品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质；③物料的粉末晶型与松密度等，使之适于分装。（一）无菌粉末的分装及其主要设备（流程图详见P118图4-15）1.原材料的准备无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时进行粉碎，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需灭菌处理。2.分装分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后小瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的分装及安瓿的封口宜在局部层流下进行。目前分装设备有插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。3.灭菌及异物检查对于耐热的品种，如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌；对于不耐热品种，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上目检。X光异物检查装置T.G.C.M.灭菌（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法装量差异物料流动性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及药物的晶态、粒度、比容以及机械设备性能均会影响流动性，进而影响装量。澄明度问题无菌度问题吸潮变质一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。实验室型澄明度检测仪在线型澄明度检测仪检测范围：0.03-50000ppb

三、注射用冻干制品（一）冻干无菌粉末的制备工艺1.冷冻干燥流程图（详见P1224-17图）分装好药液的安瓿或小瓶预冻升华干燥再干燥2.制备工艺（1）预冻：是恒压降温过程。温度一般应降至产品共熔点以下10-20℃以保证冷冻完全，否则会在减压过程中产生沸腾冲瓶现象，使制品表面不平整。（2）升华干燥：升华干燥首先是恒温减压过程，然后在抽气条件下，恒压升温，使固体水升华逸出。升华干燥1.一次升华法

适用于共熔点为-10--20℃的制品，且粘度不大。操作方法：首先将预冻后的制品减压，待真空度达到一定值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度为-20℃，药液中的水分基本除去。2.反复冷冻升华法

本法常用于结构复杂、粘度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆。操作方法：和一次升华法不同的只是在预冻过程须在共熔点和共熔点以下20℃之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法1.含水量偏高装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他方法解决。2.喷瓶如果供热太快，受热不均匀或预冻不完全，则易在升华过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。必须控制预冻温度在熔点以下10-20℃，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。3.产品外形不饱满或萎缩一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩，通常在处方中加入适量的甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，改善制品通气性，产品外观即可改善。四、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析注射用辅酶A无菌冻干制剂本品为体内乙酰反应的辅酶，有利于糖、脂肪及蛋白质的代谢，主要用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。制备将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每至0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。处方辅酶A56.1单位；水解明胶（填充剂）5mg；甘露醇（填充剂）10mg；葡萄糖酸钙（填充剂）1mg；半胱氨酸（稳定剂）0.5mg。处方及工艺分析静脉滴注：一次50单位，一日50-100单位，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌肉注射：一次50单位，一日50-100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射辅酶A为白色粉末或微黄色粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸钾等氧化成无活性二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。第六节眼用制剂概述分类眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂眼用液体制剂（滴眼剂）眼用固体制剂制剂（眼膜剂）眼用半固体制剂（眼膏剂）优点：1给药方便，简单，经济2可避免首关效应3对于免疫反应不敏感，适用于蛋白质类，肽类药物缺点：1眼睛感觉很敏感，如果药物有刺激，不仅会损伤组织，而且会引起流泪2眼部用药流失量大容量小3眼用制剂在眼部停留时间短，停留时间长的又对视线有障碍，因此给眼角膜用药造成了困扰药物吸收途径角膜渗透途径：为眼部用药的有效途径。角膜—房水—虹膜—睫状肌—局部血管网—局部作用结膜吸收途径：是药物通过眼进入人体循环的途径，其全身作用。结膜—巩膜—眼球后部—结膜血管网进入人体循环。脂溶性药物一般经角膜吸收。亲水性药物及蛋白质多肽类药物不易经过角膜，主要通过结膜和巩膜途径吸收影响吸收的主要因素●角膜的渗透性：油水分配系数●角膜前影响因素：鼻泪导管排出，溢出●渗透促进剂的影响●给药方法：滴入，注射给药滴眼剂概念：直接用于眼部的无菌外用液体制剂特点：可供抗菌抗炎收敛局麻保护诊断等。属于外用液体制剂，由于眼睛的解剖生理特点及黏膜组织较为娇嫩，故要求高于普通外用液体制剂。滴眼剂滴眼剂的质量要求无菌：用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，并不得加入抑菌剂。一般滴眼剂要求无致病菌，要加抑菌剂可见异物：玻璃等可见异物可能对眼睛造成刺激或伤害，可见异物的检查法应符合规定。金属性异物：金属性异物可能对眼睛造成刺激或严重损伤，眼用半固体制剂不得有金属性异物滴眼剂的质量要求pH：pH不当可引起刺激性，增加泪液的分泌，导致药物迅速流失，甚至损伤角膜。正常眼睛了耐受的pH范围为5-9,6-8无不适感觉，小于5或大于11.4有明显的刺激渗透压摩尔浓度：应与泪液等渗粘度：适宜粘度为4.0-5.0Ps.s稳定性：设计滴眼剂的处方时要尽可能保证药物稳定所需的条件其他粒度，沉降体积，重量差异和装量等质量指标均应符合规定滴眼剂的附加剂pH调节剂：滴眼液在不影响药物稳定性的情况下，应用缓冲溶液调整适宜的pH，以利于增加药效，减少刺激等渗调整剂：滴眼液应配成等渗溶液。常用的等渗调节剂为氯化钠，硼酸，葡萄糖，硼砂，氯化钾，甘油等抗氧剂：易氧化药物的一些基团在空气中易氧化变质，所以需要加入适当的抗氧剂，如亚硫酸钠滴眼剂的附加剂助悬剂与增黏剂：是一类具有黏性的胶体物质。常用的有MCCMC-NaHPMCPVA等防腐剂：滴眼剂在使用和保存的过程中可能被泪液或微生物污染，因此需要加入适当的防腐剂滴眼剂的防腐剂应当具备下述条件：1抑菌谱广，作用迅速2五毒，无刺激，无过敏3性质稳定，可与主药伍用对容器无反应眼用液体制剂的制备工艺流程原辅料配滤滤液瓶（塞）洗涤灭菌灭菌或无菌操作分装质检印字包装滴眼液主药不耐热的品种全部无菌操作法制备，眼部手术或眼外伤的制剂应制成单剂量包装，保证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装制备工艺容器及包装材料的要求和处理：中性瓶储存药液稳定。玻璃瓶质量要求与输液瓶相同，遇光不稳定，可选用茶色瓶，塑料瓶应选用无毒的。以上工艺流程中药物，附加剂用适量的溶媒溶解，无菌灌装进行质量检查眼膏剂眼膏剂概念眼膏剂是指药物与适宜的基质制成的供眼用的膏状灭菌制剂特点眼膏剂在结膜蘘内保留时间较长，属于长效制剂。常用于眼科术后用药，适用于不宜使用滴眼液的小儿。缺点是有油腻感并使视物模糊眼膏基质：必须纯净，常用的有油脂性，乳剂型及凝胶型。凡士林：为液体，半固体与固体烃类的半固体混合物。化学性质稳定，能与多种药物配伍，但吸水性差羊毛脂：为羊毛上脂肪性物质的混合物。过于黏稠不宜单独作基质，吸水性强。液状石蜡：为各种液体烃的混合物，无色透明无臭无味，主要用于研磨不溶于水的主药眼膏剂的配制眼膏剂属于灭菌制剂，应在清洁，无菌的条件下配制。药物不溶于水或不宜用水溶解，必须在无菌条件下将药物研细并通过9号筛，再与基质研和均匀，无菌分装。质量检查合格后包装眼膏剂的质量控制与稳定性评价：1原料要求纯度高，且不得染菌2眼膏剂基质应对主药无影响，药物易释放，对眼无刺激。3配制