新药研发概论-课件

新药研发概论

OutlineofDrugResearch制药工程系

陈国华

新药研发概论

OutlineofDrugResearc1新药研发概论引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization新药研发概论引言2Introduction

新药研发R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点

药物分子设计MolecularDrugDesign

概念及内容

先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNe3新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学4药物研发的四个阶段靶点的识别和选择靶标的优化先导化合物的发现（LeadDiscovery）先导化合物的优化（LeadOptimization）受体、酶、核酸（DNA和RNA）、离子通道和基因药物研发的四个阶段靶点的识别和选择靶标的优化先导化合物的发现5药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相药物作用的三个重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药6新药研发概论--ppt课件7新药研发概论--ppt课件8Moleculardrugdesign药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组生物信息学数学统计学药物化学有机药物化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学Moleculardrugdesign药物分子设计由多学9Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物分子设计MolecularDrugDesign概念及内容先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNew10先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。应与hit相区别先导化合物

Leadcompound简称先导物（Lead11药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义药物分子设计的策略基础分子的多样性、互补性和相似性构成了设计12先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性13Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscovery分子的多样性14Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化Leaddiscoveryandoptimizatio15天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛16天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质的特点17天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因Procaineβ-优卡因天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因南美洲古柯普鲁卡因β-18天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高R=CH3，蒿甲醚R=-OCCH2CH2COOH，青蒿琥珀酯天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素黄花蒿蒿甲醚生物利用度19天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱喜树拓扑替康水溶性20天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇红豆杉紫杉特尔21天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合22天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀Fluvastatin天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevasta23天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物天然生物活性物质作为先导物动物毒素24模拟肽血管紧张素转化酶有特异性的抑制作用结构特征：C末端均有脯氨酸脯氨酸卡托普利伊那普利模拟肽血管紧张素转化酶有特异性的抑制作用结构特征：C末端均有25海洋生物来源苔藓抑素I（BryostatinsI）结构（PP19）海洋生物来源苔藓抑素I（BryostatinsI）结构（P26组合化学

Combinatorialchemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughputscreening,HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合化学

Combinatorialchemistry同时27组合合成

Combinatorialsynthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子组合合成计算机辅助设计及虚拟库合成八学期选修课“组合化学与新药研究”组合合成

Combinatorialsynthesis平行28组合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆多种变异的酶系多种非天然的天然物质组合生物合成

Combinatorialbiosynthe29聚酮合酶催化合成红霉素聚酮合酶催化合成红霉素30组合生物催化

Combinatorialbiocatalysis基本原理变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物组合生物催化

Combinatorialbiocataly31岩白菜内酯的生物催化组合库

岩白菜内酯的生物催化组合库32基于临床副作用观察产生的先导物

作用与作用的分离基于临床副作用观察产生的先导物作用与作用的分离33异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪的镇静作用Promethazine异丙嗪（抗过敏药34磺胺家族的发展磺胺家族的发展35单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现36格鲁米特的芳构酶抑制作用格鲁米特的芳构酶抑制作用37筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening筛选发现先导物随机与非随机筛选Random/nonrand38Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico-invitro-invivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。Virtualscreening用计算机筛选的方法称为虚拟39VirtualscreeningVirtualscreening40类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(RuleofFive)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Ruleof41药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P4502D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式

药代动力学性质临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动42毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。基于知识的专家系统(knowledge-basedsystem)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。毒性的预测基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多43基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。基于结构的设计在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的44知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。知识产权的预测化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开45Leaddiscovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Leaddiscovery分子的多样性46基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计Rationaldrugdesign合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物合理药物设计47Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建Structure-baseddrugdesign了解生48HIVproteaseHIVprotease49ComplexofHIVproteaseanditsinhibitorComplexofHIVproteaseandit50Interactionsbetweenenzymeandsubstratepeptide异亮氨酸(Isoleucine,Ile)谷氨酸(Glutamicacid,Glu)Interactionsbetweenenzymean51PeptidomimeticHIVproteaseinhibitorsP1P1’H-bonddonor/acceptor8.5-12.0Å3.5-6.5Å3.5-6.5ÅPeptidomimeticHIVproteasein52HIVproteaseinhibitorsHIVproteaseinhibitors53HIVproteaseinhibitorsInteractionsbetweenenzymeandinhibitorsHIVproteaseinhibitors54HIVproteaseinhibitorsCHH4.1-6.1Å4.4-6.4Å1.8-3.8ÅHIVproteaseinhibitorsCHH4.1-55HIVproteaseinhibitorsIC50=0.32mol/LHIVproteaseinhibitorsIC50=0.56由受体结构特点设计活性化合物由受体结构特点设计活性化合物57作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象作用于同一受体的药物活性构象分析

伸展型构象平面伸展型构象58从酶作用发现先导物

ACE抑制剂ACE的功能将AngiotensinI从羧基端水解掉二肽，活化成AngiotensinII将Bradykinin从羧基端水解掉二肽失活天然ACE底物及一些肽类天然ACE抑制剂每克分子ACE含有一克原子Zn++从酶作用发现先导物

ACE抑制剂ACE的功能59Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone

血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血压下降ACE血管舒张Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ph60HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseAHypotheticalactivesiteofca61HypotheticalbindingofinhibitorstoACEHypotheticalbindingofinhibi62血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂63ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等ACE抑制剂ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽类抑制剂的结合模64Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸酶的过渡态类似物抑制剂Mechanism-baseddrugdesignGAB65GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito66GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito67GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito68GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito69GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito70GABAaminotransferaseinhibitor-VigabatrinGABAaminotransferaseinhibito71反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid72反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid73反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid74反义核苷酸

AntisenseoligonucleotidesmRNA反义核酸反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid75反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节12－25范围，15－20较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid76反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸

Antisenseoligonucleotid77福米韦生Fomivirsenlowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage福米韦生Fomivirsenlowercase,deox78PeptideNucleicAcids(PNA)PeptideNucleicAcids(PNA)79smallinterferingRNAs(siRNAs)ITALIC,2’-O-methylribosesmallinterferingRNAs(siRNAs80Leaddiscoveryandoptimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化Leaddiscoveryandoptimizatio81从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂825－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构83H2受体拮抗剂类抗溃疡药

选定靶点－组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药物建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体84H2受体拮抗剂类抗溃疡药组氨酸(Histidine)H2受体拮抗剂类抗溃疡药组氨酸(Histidine)85H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药86H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药87肽模拟物蛋白酶抑制剂肽模拟物蛋白酶抑制剂88肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体89ReplacementofthescissilebondwithvarioustransitionstateanaloguescaffoldsinthedesignofasparticproteaseinhibitorsReplacementofthescissilebo90PeptidomimeticHIV-1proteaseinhibitorsPeptidomimeticHIV-1protease91腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷ConformycinDeoxyconformycin腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷92IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白原与血小板IIb/IIIa受体结合。被IIb/IIIa受体识别和相互作用的主要区段是纤维蛋白原的三肽片断Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽，是阻断IIb/IIIa受体活化从而抑制血小板聚集的药效团。含有或模拟RGD结构的肽或拟肽可作为纤维蛋白原的拮抗剂，是创制抗血栓药物的一个新途径。IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂血栓形成的关键步骤是纤维蛋白93IIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanRoxifibanIIb/IIIa糖蛋白受体拮抗剂RGDSibrofibanR94生物电子等排Bioisosterism生物电子等排Bioisosterism95生物电子等排Bioisosterism生物电子等排体(Bioisosterism)是由化学电子等排体衍化而来的。化学电子等排体概念是由Langmuir于1919午首先提出的，他认为：原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。原子:这些类似性往往发生在元素周期表中同族原子中，即外层电子相同或近似，其大小和质量相差不大的那些原子。而横排相近的那些原子则很少有相同趋向。例如，Cl和Br的化学性质比C和Cl更相似。虽然Cl和I在同一主族，最外电子层也相同，但其大小如范德华半径和原子量则有较大差异生物电子等排Bioisosterism生物电子等排体(Bi96生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子boundaryelectrons或外围电子

outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisosterism1932,Erle97生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排

外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体生物电子等排Bioisosterism50´Friedm98近代Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子等排体分成了如下两种类型：（1）经典的生物电子等排体，包括：①一价原子和基团②二价原子和基团③三价原子和基团④四取代的原子⑤环系等价体（2）非经典的生物电子等排体，包括：①可交换的基团②环与非环结构近代Burger等人按照其发展衍化过程，将生物电子等排体分成99classicalisosteres1.一价等排体(Univalentatomsandgroups)a.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.二价等排体(Bivalentatomsandgroups)a.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.一价等排体(Un100classicalisosteres3.三价等排体(Trivalentatomsandgroups)a.-CH=-N=

b.-P=-As=4.四价等排体(Tetravalentatoms)a.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.环内相当体(Ringequivalents)a.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.三价等排体(Tri101例如从抗组胺药盐酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯环上氢原子用同族的一价电子等排体卤素互换时，抗组胺作用随卤原子的原子量增加而增强。例如从抗组胺药盐酸苯海拉明衍生成的氯苯海拉明，其苯环上氢原子102组胺H1受体拮抗剂苯海拉明(18)，先用电子等排体一NH—替代醚氧原子而生成乙二胺类化合物(19)，然后将分子中的一个苯基与亚胺的氮相连，结果得到了有效的抗组胶药安替根(20)。组胺H1受体拮抗剂苯海拉明(18)，先用电子等排体一NH—替103尿嘧啶和5-氟尿嘧啶尿嘧啶和5-氟尿嘧啶104卤素原子中，F是较特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成的有机C—F键相当稳定，且由于F原子的体积小，因而常认为F是H的非经典的电子等排体。在药物设计中，常用F代替H，由此得到的生物电子等排体的生物活性往往增强。如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为，C—F键相当稳定，在代谢过程中不易分解，不干干扰含氟药物与相应细胞受体间的相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺人生物大分子，导致致死合成(Lethalsynthesis)。如5-氟尿嘧啶就是按此原理设计的一个抗肿瘤药物的实例。卤素原子中，F是较特殊的，它是卤素中电负性最大的元素，其形成105新药研发概论--ppt课件106-F(Cl)、-OH、-NH2和CH3，都是经典的一价电子等排体，它们之间可以互相置换。例如，在口服降血糖药的研制过程中，最早从磺胺类药物中发现胺磺丁脲(6-3)，分子中的芳氨基用甲基代替得到的甲磺丁脲(6-4)，降血糖活性明显增强，后再用电子等排体Cl替代其中的CH3，并将丁基改为丙基，由此制得的氯磺丙脲(6-5)，生物半衰期延长，毒性亦减少.-F(Cl)、-OH、-NH2和CH3，都是经典的一价电子107叶酸的生物转换叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其代谢拮抗剂氨基蝶啶。失去原来叶酸的生理功能，发现其与二氢叶酸还原酶的结合力增强一万至五万倍，从而成为叶酸的拮抗剂。用于治疗白血病。叶酸的生物转换叶酸的-OH被其电子等排体-NH2取代，生成其108吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪(6-23)杂环中的–S-和–N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（6-24）和阿咪替林(6-25)的发现和发展。七元环进一步修饰，-CH2-被电子等排体–O-取代，产生了精神病治疗药物多虑平(6-26)。吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪(6-23)杂环中的–S-109内酰胺的药效团内酰胺的药效团110新药研发概论--ppt课件111二价电子等排体-CH2-、-O-、-S-在半合成青霉素和头孢菌素中的应用，发现了一些广谱活性和对β内酰胺酶稳定的抗生素．如6-氨基青霉烷酸[6-APA，(27)]中，-S-用-O-替代得到的类似物克拉维酸[棒酸，(28)]，其具有独特的抑制β内酰胺酶的作用，本身抗菌作用微弱，与β内酰胺抗生素联合应用，可显著增强抗菌活性和抗菌谱。7-氨基头孢烷酸[7-ACA，(29)]中的-S-用-O-替代，而得拉他头孢(30)，为一抗菌活性强的广谱抗生素。二价电子等排体-CH2-、-O-、-S-在半合成青霉素和头孢112芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成功的应用之一。强效抗组胺药新安体根就是由安体根中的苯环被吡啶环代替衍化而来的。吡啶环的缺π电子使氮的电子对能够与水分子形成氢键，该亲水性的增加使生物活性显著提高。新安体根中的吡啶氨基-N＝被电子等排体-CH=取代，生成了扑尔敏，作用强，持续时间短，相对消除了抗组胺药的催眠副作用。吡啶和对氯苯基取代基对-CH=的电性效应，更有利于与生物受体相互作用的药物分子中正电中心的形成。芳环中的-CH=被-N=取代是经典的电子等排体理论最成113苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活性，如1-氮杂异丙嗪(Isothiopendyl，6-31)和1-氮杂丙嗪(Prothipendyl，6-32)与其相应的母体药物相比，其催眠和锥体外系副作用都大大地降低。苯环被吡啶环取代也有效地改善了三环类抗组胺药和安定镇静药的活114组胺H2拮抗剂在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电子等排体修饰，产生了西咪替丁的噻唑环类似物尼札替丁(Nizatidine，6-36)，疗效较西味替丁强5~17倍，口服持续时间长达8小时以上，生物利用度高达90％~100％。以后又发展了呋喃类衍生物雷尼替丁(Renitidine，6-37)，疗效与尼札替丁相当。由于杂环上二甲胺甲基的取代而保持碱性，取代胍基也通过用硝基甲烯基进行了电子等排体修饰，降低了碱性，临床试验证明消除了某些与西咪替丁有关的副作用（如雌性化和精神紊乱）。组胺H2拮抗剂在组胺H2拮抗剂的研究中也进行了广泛的咪唑环电115非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用116常用的生物电子等排体常用的生物电子等排体117非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、电性效应相空间效应的相似是产生相似生理作用的基础。例如，COOR和OCOR基团，由于它们都是酯，因此都有相同的疏水性。在原来的羧酸和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性效应相近似，所以这种“酯基倒置”常可作为电子等排体加以应用。镇痛药盐酸哌替啶[度冷丁(62)]是哌啶羧酸的酯化物。而安那度尔[63]是哌啶醇的酯，两者具有相似的溶解度，药效学相同，但酯基倒置后，后者的镇痛作用比前者增强了15倍。非经典的电子等排体与经典的电子等排体一样，疏水性、电性效应相118据报道，有些病人长期使用甲氰咪胍有致癌和精神混乱迹象，在应用电子等排原理进一步改造结构的过程中，以呋喃环替代咪唑环，并在5位引入二甲胺基甲基，补偿甲氰咪胍分子中咪唑环所具有的碱性；同时，考虑到侧链取代胍基的碱性过强，因而代以硝基亚甲基，协调整个分子的酯溶性和电性效应等因素，由此制得雷尼替丁经临床试用表明，它对胃和十二指肠溃疡的疗效更好．具有速效和长效的特点。据报道，有些病人长期使用甲氰咪胍有致癌和精神混乱迹象，在应用119磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物(6-44)被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用于治疗糖尿病。后经噻唑环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替＝S产生了氨磺丁脲（Carbutamide，6-45)，后来被毒副作用小的甲磺丁脲(Tolbutamide，6-46)所代替，以后相继有12000多个磺酰脲类化合物被合成，约20多个用于临床。它们的主要作用似乎是促进胰腺的胰岛释放机制。从而为临床提供了一大类控制糖尿病安全有效的口服药物。磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一120环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（Stibostrol，4-41）和雌二醇(Estradiol，4-39)，二者有大约相同的生理活性。环与非环生物电子等排体的另一个典型例子是己烯雌酚（Stibo121局麻药丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生的。由于大大增加了亲脂性，使其在第三、四腰椎注射时产生持续长时间的锥体麻醉。另外，一系列有价值的抗组胺药，抗运动、镇吐药等，如新镇吐嗪(Cyclizine，6-57)、氯环嗪(Chlorcyclizine，6-58)、甲氯嗪(Meclozine，6-59)，都是由二苯胺类碱性胺基衍生物(6—60)拼合成哌嗪结构而成的。局麻药丁哌卡因(6-56)也是由利多卡因类似的侧链修饰而产生122在对氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人们把代谢物与抗代谢物相互关系的注意力集中到了具有类似极性基团方面，如-COOH和-SO2NHR，通过这些基团的相互交换以寻求拮抗或类似的生物学作用。再如尼可刹米(6-61)被吡啶3-磺酸(6-62)所拮抗，而其硝苯基类似物(6-63)则有类似的呼吸兴奋作用。在对氨基苯甲酸被磺胺的拮抗研究中，人们把代谢物与抗代谢物相互123四氮唑可作为羧酸的电子等排体，由于四氮唑的氢离解后，负电荷的离域化稳定了四氮唑离子。其pKa与羧酸相近，大约为4.9，而羧酸pKa为4.2-4.4。因为四氮唑具有与羧酸近似的酸性，且在体内代谢稳定，因此，常作为羧基的电子等排体出现在多种类型的药物结构中寻找作用更强的降血脂药过程中，用四氮唑替代烟酸(82)分子中的羧基，所成化合物(83)的降血胆固醇活性比烟酸强3倍，且持续时间长，说明四氮唑电子等排体在体内代谢较稳定四氮唑可作为羧酸的电子等排体，由于四氮唑的氢离解后，负电荷的124四氮唑电子等排体在β内酰胺抗生素结构改造中也有许多实例，如羧苄青霉素（84)酰胺侧链中的羧基以四氮唑替代得(85)。在头孢菌素类药物中也有四氮唑的实例，如头孢美唑、头抱拉宗和头孢替坦等。四氮唑电子等排体在β内酰胺抗生素结构改造中也有许多实例，如羧125类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药类似物变化的一般方法剖裂物126剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构127同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation交替alternation翻转inversion同系物变换

HomologyprincipleA-(C128活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增0102030405060708090100C1C2129活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性递增05010015020025030035040045130PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120131GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性01020603040132氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910133羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457134InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2135InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药InversionCarbacholDibutoline136引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：对烷基链作局部结构减少或者引入双键的方法形如：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：对137引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物138抗癫痫胡椒碱桂皮酰胺衍生物抗癫痫胡椒碱桂皮酰胺衍生物139引入烯键作用相似，时间缩短引入烯键作用相似，时间缩短140环结构的变换环的分裂环结构的变换环的分裂141闭环和开环闭环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药闭环和开环闭环使构象固定，影响药效学性质142中枢降压药咪唑环打开中枢降压药咪唑环打开143非甾体抗炎药酮洛芬非甾体抗炎药酮洛芬144闭环和开环作用增强培氟沙星Pefloxacin氧氟沙星Ofloxacin闭环和开环作用增强培氟沙星Pefloxacin氧氟沙星Ofl145闭环和开环Ephedrine麻黄碱芬美曲秦Phenmetrazine食欲抑制剂闭环和开环Ephedrine麻黄碱芬美曲秦Phenmetr146 官能团的改变 官能团的改变147大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,148引入大基团往往造成生物活性很大变化组织胺乙酰胆碱胃肠解痉类皮肤粘膜的过敏性疾病引入大基团往往造成生物活性很大变化组织胺乙酰胆碱胃肠解痉类149引入大基团往往造成生物活性很大变化去甲肾上腺素：血管收缩药和正性肌力药。莫西赛利：α-受体，使血管舒张，对脑血管有一定选择性，可增加脑血流量。异丙肾上腺素：β受体激动剂，用于支气管哮喘及心脏房室传导阻滞。普萘洛尔：β-受体阻断剂，降低心肌收缩性、自律性、传导性和兴奋性，减

慢心率，减少心输出量和心肌耗氧量。

引入大基团往往造成生物活性很大变化去甲肾上腺素：血管收缩药和150在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位151将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻152引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布153改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动改变基团的电性诱导效应154诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序155共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团156孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。孪药Twindrugs拼合原理Association157双分子孪药协同孪药将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。乙酰水杨酸对乙酰氨基酚解热镇痛活性贝诺酯（前药）双分子孪药协同孪药乙酰水杨酸对乙酰氨基酚解热镇痛活性贝诺酯（158双效作用孪药

将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。双效作用孪药159基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化160基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现161前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi162前药的概念前药泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接软药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实