药理学教学课件：第20章 解热镇痛抗炎药

第20章

解热镇痛抗炎药(antipyretic-analgesicandantiinflamatorydrugs)非甾体抗炎药(nonsteroidalantiinflamatorydrugs,NSAIDs)1974,米兰(Milan)【炎症调控因素】1.急性炎症2.慢性炎症【本章药物作用原理】

主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【各种PG的主要药理作用】1.PGE1和PGE2:扩血管、升高体温、子宫收缩、痛增敏2.PGI2：扩张血管、抑制血小板聚集；3.TXA2：收缩血管、促进血小板聚集；4.PGF2

：收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。【COX同工酶】结构型（COX-1），诱导型（COX-2）COX-1：活性稳定；涉及内环境稳定，如胃肠结构和功能完整，外周血管阻力和内脏血流调节，血小板聚集功能，活性被抑制：胃肠出血、诱发或加重溃疡，肾脏受损，凝血障碍，等。COX-2：可被多种生理和病理因素诱导表达。参与发热、炎症及与炎症相关的疾病病理生理过程。认为对COX的选择性是评判本类药的重要因素

但其他因素必须考虑，如对CNS、骨髓造血影响、血栓形成、心肌梗死、脑卒中等。【解热镇痛药的共性】1.解热作用

特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无明显影响；2.镇痛作用

特点：主要对炎症性疼痛有效；中等强度，但无成瘾性与呼吸抑制；作用靶点主要在外周。3.抗炎作用

特点：非特异性；急性炎症早期，抑制血管扩张、通透性改变和白细胞及巨噬细胞的趋化。第一节非选择性环氧酶抑制剂水杨酸类（salicylates）－阿司匹林（aspirin)1827，Willowbark，salicylicacid；1875，sodiumsalicylate；1899，acetylsalicylicAcid（aspirin）【药动学】po吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：1级动力学（t1/22-3h

）和零级动力学（t1/2＞12h

）；碱化尿液排泄加快。【药效学】与使用剂量有关。COX-1选择性抑制作用强。1.解热镇痛

0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性（头痛头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛）。高烧退热。‘APC’等复方制剂，，碎服；胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿

3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）；类风湿也可用。3.影响血栓形成

小剂量（75-300mg/天）。原理：血小板中：COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2，促进血小板聚集；血小板生命期8-11天，无合成新COX-1能力。血管内皮中：COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2，抑制血小板聚集；血管内皮细胞有合成新COX-1能力。

所以，血小板中PG合成酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞COX-1更敏感。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。4.其他应用

可能有预防肠道癌和痴呆症作用【不良反应】1.胃肠反应：CTZ刺激，胃肠出血、诱发或加重溃疡。2.过敏反应：皮疹等，‘阿司匹林哮喘’3.水杨酸反应：大剂量，CNS反应。4.凝血障碍：小剂量，抑制PL聚集，大剂量抑制凝血酶原形成。5.Reye综合征【药物相互作用】药动学水平(与香豆素类、磺酰脲类和弱酸性药物）药效学水平（与糖皮质激素）苯胺类（Aniline）非那西丁（phenacetin），1887年。对乙酰氨基酚（acetaminophen）1893年，1949年。【特点】1.解热镇痛作用似阿司匹林，但无明显抗炎和抗风湿作用；2.治疗量不良反应低于阿司匹林（无明显胃肠刺激、出血、血小板聚集影响，等。）；3.过量肾毒性、肝毒性和高铁血红蛋白血症。可能有一定依赖性。Euphoria（欣快）吡唑酮类（Pyrazolons）保太松（phenylbutazone）（1949年）和羟基保太松（oxyphenbutazone），安乃近【特点】1.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；次选用于抗炎、抗风湿和急性痛风。2.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。用药时间不宜过长。其他有机酸类吲哚美辛（消炎痛indomethacin）1963年使用【特点】1.除强的COX抑制外，对磷脂酶也有抑制作用2.消炎抗风湿作用很强，解热镇痛也突出；用于消炎和抗风湿，腱鞘炎，滑液囊炎；痛经治疗；动脉导管早闭。3.不良反应多（＞50%），20%人需停药。包括：胃肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应，等。舒林酸（sulindac）【特点】1.体内转化成活性代谢物；2.抗炎效价强度介于吲哚美辛和阿司匹林之间；近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤预防）。丙酸类（propionicacidderivatives）布洛芬（ibuprofen）、萘普生（naproxen）、氟比洛芬（flurbiprofen）酮洛芬（ketoprofen），选择性等。【特点】1.消炎抗风湿和解热镇痛均好；2.不良反应较轻（尤胃肠反应轻)3.注意视力障碍、皮疹、血细胞减少、肝脏损害；4.适合于长期使用。双氯芬酸（diclofenac）【特点】1.旧称灭酸类药物，包括甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸2.抗炎作用强，但国人不良反应多，包括CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。3.仅双氯芬酸还在临床使用。吡罗昔康（piroxicam）美洛昔康（meloxicam）【特点】

1.均具有环式磺酰胺基样结构2.前者对COX-2的选择性抑制作用相较后者小，胃肠反应发生率也较后者高而严重。3.适合用于治疗骨和关节炎症患者。第二节选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布（celecoxib，1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide）

【特点】1.塞来昔布和尼美舒利均具有磺酰胺基样结构2.高度的COX-2选择性抑制作用，强的抗炎作用3适合于需长期用药治疗骨与关节性疾病的病人表1.与急性炎症有关的调质（mediators）及其作用

调质血管扩张作用血管通透性趋化作用疼痛组织胺++↑↑↑--5-HT+/-↑--缓激肽+++↑-+++前列腺素+++↑++++白三烯-↑↑↑+++-表2.与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用调质来源原发效应白介素1,2