肺癌的早期诊断技术

肺癌的早期诊断技术

符子艺内容提要肺癌的流行特征肿瘤细胞生物学基础肺癌早期诊断

※肺癌的影像学检查

※细胞学与病理学检查

※

分子生物学技术肺癌筛查小结

肺癌流行特征高发病率男性:第一女性:第二

1973～1990：每年递增11.9％

高死亡率男性:第一女性:第一晚期70%~80%5年存活率：10%~13%早期10％5年生存率：85％～90％肺癌是全球的常见的恶性肿瘤是绝大多数国家因癌症死亡的首要原因是当今世界对人类健康与生命威胁最大的恶性肿瘤多中心、大样本、病例-对照研究或/和前瞻性研究证实，系统有效的筛查可以大大提高肺癌早诊、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者预后和生活质量肺癌流行特征WorldwideIncidenceoflungCancer*Incidenceper100,000population.male 54.8female 8.1male 75.9female 10.3male 39.3female 11.2male 47.6female 16.1male 34.7female 13.4male 12.9female 2.6male 29.1female7.7male 69.6female 32.9male 19.3female 7.9male 55.1female 7.6ParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.EasternEuropeJapanNewZealandChinaNorthAfricanSouthAfricanCentralAmericaWesternEuropeNorthAmericaSouthAmerica5-yearSurvivalRatesofLungCancerParkinDM,etal.CACancerJClin.1999;49:33-64.

7%12%21%13%8%8%10%

20%14%EasternEuropeJapanNewSealandChinaNorthAfricanSouthAfricanSouthAmericaWesternEuropeNorthAmericaFemalesMales80604020

01930194019501960197019801990199780604020

019301940195019601970198019901997UterusBreastPancreasOvaryStomachLungandbronchusColonandrectumPancreasLiverProstateStomachLungand

bronchusColonand

rectumLeukemiaRateper100,000Rateper100,000YearYear美国癌症死亡率:

无论男性还是女性，肺癌均为头号致死肿瘤Lungcancer-USincidenceandmortalityrates(1973-1996)1050100Incidence-malesMortality-malesIncidence-femalesMortality-femalesRateper

100,000

people

(logscale)1974

76

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96Yearofdiagnosis/deathRiesetal1999

EpidemiologicalCharacteristicofLungCancer中国第三次全国死因调查主要情况

脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45%和22.32%。恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%），农村为第二位死因（占21.0%）。过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465％

。肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。中华人民共和国卫生部，，2008-04-29

肿瘤细胞生物学细胞复制过程正常细胞Dividing恶性转化2个细胞双倍化4个细胞16个细胞10x106个细胞(20次的倍化)肿瘤尚不可测量10x109个细胞(30次的倍化)肿瘤包块出现10x1012个细胞(40次的倍化)肿瘤重达2lb41-48次的倍化--死亡双倍化8个细胞双倍化双倍化肿瘤细胞生物学致癌因子细胞突变血管形成迁移及浸润毛细血管/静脉/淋巴管形成粘附微血管床捕获栓塞与循环向血管外组织间隙浸润

对微环境的反应肿瘤细胞增生血管形成转移转移至其他组织和器官转移多种细胞的移行（淋巴细胞，血小板）肺癌自然发展过程由吸烟所致肺癌，在一个细胞发生癌变后，大约需要8~10年才能生长到1.0cm直径一个1.0cm直径的非小细胞肺癌，不经任何治疗的情况下，大约在2~3年内死亡一个由吸烟所致的非小细胞肺癌，在不经任何治疗的情况下，其自然病程约10~13年肺癌的自然发展★量变到质变：暴露致癌剂→细胞转化→癌前病变→原位癌★质变到量变：原位癌→肿瘤发展，侵袭，远处转移肺癌的癌前病变鳞状上皮增生(dysplasia)：鳞癌的癌前病变非典型腺瘤样增生(atyppicaladenomatoushyperplasia)：肺腺癌的癌前病变弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生：类癌的癌前病变肺癌的癌前病变有3种可能的结果：进展到原位癌（10%~20%）局限于上皮上持续不变病变逆转消失肺癌浸润前病变包括:不典型支气管上皮增生和原位癌原位癌80%~90％进展为浸润癌

10％自动逆转或稳定不变（80%~90%）MountainCF.Chest1997;111:1710-1717NSCLCstages-anoverviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIB

IIAIIBIIIAIIIBIVTNMTISN0M0(carcinomainsitu)T1N0M0T2N0M0

T1N1M0T2N1M0T3N0M0T3N1M0T1-3N2M0T4,AnyN,M0AnyT,N3,M0AnyT,AnyN,M1肺癌的预后与诊断时的临床分期相关0期肺癌患者术后的5年生存率可达90%以上IA期肺癌患者术后5年生存率为60%而II-IV期病人总的5年生存率则从40%下降到5%以下IA期肺癌患者未经治疗者5年生存率仅为10%，局限性肺切除者效果亦较差在肺癌高危人群中实施筛查在NSCLC的I期可治愈的阶段发现并进行治疗胸部X光照片胸部X光照片成为诊断肺部疾病的重要方法胸腔X线检查的敏感性大约是直径1cm以上的结节性病变缺点：是组织结构互相重叠成像，对肺门区、纵隔旁，心脏后，近横膈区等部位的病变难于显示目前研究表明X线胸片不能发现的隐蔽区的肺癌占8.1%~19.0%对提高早期肺癌筛出率，降低肺癌死亡率收效甚微早期诊断—影像学检查早期诊断—影像学检查螺旋CT可发现0.1-0.5cm的小结节能够精确显示肺内小结节的细微结构和边缘特征Henschke(2001)采用低剂量螺旋CT对1000例60岁以上、吸烟指数大于200的志愿者进行普查CT发现肺癌27例(是胸片发现的4倍)其中I期肺癌23例(是胸片发现的6倍)CT发现的27例，26例(96%)能手术切除极大地改善了肺癌患者的预后国际早期肺癌行动计划(2005)采用低剂量螺旋CT对无症状高危人群筛查发现了458例肺癌其中80％为I期行手术治疗的肺癌患者8年生存率为95-98％螺旋CT研究认为SCT在发现早期肺癌方面的作用是肯定的。7项临床试验显示SCT对Ⅰ期肺癌的发现率为71%-100%。Chien等(2008)的临床研究发现,对于无症状的患者,单次CT筛查可较X线胸片早1年发现肺癌。每次CT筛查可多获得0.019年的生存时间。CT扫描最关键技术：切薄层，做增强，测数据，用软件。SCT最佳和最有效的早期肺癌筛查方法。曝光剂量为常规CT(3-27mSV)的10%-25%,与胸片相当。优点：不降低结节灶的发现率,辐射剂量降至最低；更多发现早期肺癌（对Ⅰa期的发现率从35%升至93%，使Ⅰ期肺癌的10年生存率提高到92%）。缺点：不能确定结节性质；导致4%-55%良性病灶过度治疗。USNLST试验和Dutch-BelgianNELSON试验结束时可能会有结果。低放射剂量CT(LDCT)磨玻璃影(GGO):由多种原因如炎性病变(包括非特异性炎症，结核及曲霉)，局灶性纤维化，非典型腺瘤样增生（AAH），小腺癌及细支气管肺泡癌引起。CT上呈局灶性云雾状影，病变区血管及支气管影清晰可见，CT值约-300Hu。pGGO:肿瘤细胞沿肺泡壁生长,而肺泡壁无塌陷。mGGO:肿瘤细胞沿肺泡壁生长,而肺泡壁塌陷,弹性纤维中重度增生,网状结构断裂。

FNGGO:肿瘤完全呈实性结节生长。需要注意的两种影像改变

需要注意的两种影像改变

对持续存在的GGO，需警惕AAH或早期腺癌，应规范长期观察：GGO＜5mm，6个月随访一次；5-10mm3个月随访一次；GGO3年不变，终止随访。若结节生长加速，或变实，或增强扫描强化，或边缘发现微血管，提示恶性。需CT引导下肺活检或胸腔镜。GGO如为癌，则多为高分化癌。需要注意的两种影像改变

孤立性肺结节(SPN)影:指单一的,边界清楚,影像不透明,≤3cm，周围为含气肺组织包绕的病变，无肺不张，无肺门增大，无胸腔积液。SPN中1.1%-12%为恶性。SPN＜5mm,恶性可能性为0-1%。5-10mm,6%-28%。

＞20mm,64%-82%。

表现为GGO的SPN恶性可能性为59%-73%。需要注意的两种影像改变

需要注意的两种影像改变

判断SPN良恶性的方法：形态学:分叶，毛刺。倍增时间＞300d，或随访2年无变化，基本判断为良性。影像学：PET-CT对诊断恶性SPN的敏感性80%-100%，特异性40%-100%；动态增强CT敏感性98%-100%，特异性54%-93%。＜8mmSPN，影像学方法难定性。典型SPN:8mm-3cm。小结节:＜8mmSPN。需要注意的两种影像改变

PET(正电子发射断层扫描)-CT肿瘤细胞→葡萄糖代谢水平增加→对注入体内的放射性18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取率增加(呈正相关)

PET有助于胸片或CT检查发现病变的定性诊断，以及肺癌治疗前后的疗效判断肿瘤的诊断的敏感性为95％,特异性为80％，纵隔分期准确性达90%由于PET高阴性预计值，对PET阴性病变仅推荐放射学随访，而不需做活检PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性早期诊断—影像学检查PositiveElectronTomography(PET)

-CT

——或许是肺癌，甚至是全身实体肿瘤最好的早期诊断方法，但要用于筛查，还有待经济的发展。白光纤维支气管镜(white-lightbronchoscopy，WLB)检查主要用于中心型肺癌筛查可以获得组织学和细胞学的标本中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达95%以上周围型只有50%的检出率对早期肺癌，尤其是癌前病变和原位癌难以发现早期诊断—影像学检查白光纤维支气管镜检查（WLB）荧光纤维支气管镜检查（LIFE）对白光纤维支气管镜（WLB）不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，提高肺癌早期诊断的阳性率光敏物质血卟啉衍生物(HgD)静脉注入人体后，因HgD与癌细胞有较强的亲和力，在给药24～72h荧光纤支镜检查400～440nm蓝光照射下，正常组织→绿光，原位癌或早期浸润癌→红光机理：可能是肿瘤上皮细胞增厚、血流增多早期诊断—影像学检查荧光纤维支气管镜

(Lungimagingfluorescencebronchoscope,

LIFB)

Lam用WLB和LIFB检查233例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性

中重度不典型增生原位癌

WLB38.5%40%

LIFB73.1%91.4%WLBLIFB气管内镜超声(EBUS)

EBUS对早期发现气管腔外、纵隔内、气管黏膜下生长的肿瘤有重要作用Herth通过131例患者研究发现，对气管外肿瘤诊断

EBUS

CT敏感性89%75%特异性100%28%准确性94%51%早期诊断—影像学检查肺癌诊断和分期最重要进展之一。优点：

1.扇形可实时引导，阳性率高；SPN,肺门和纵隔淋巴结,原位癌（对＜2cmSPN阳性率达70%）；发现黏膜下浸润和深度。

2.显示黏膜结构,外周肿块和深达5cm的纵隔淋巴结；

3.病灶内血供和周围血管；

4.纵隔淋巴结敏感性94%,特异性100%；

5.安全性好,可门诊检查;缺点：掌握技术难,灵巧度高(超声传感器)。气道内超声（E-BUS）气管内镜超声介导细针活检（EBUS-FNA）对于中心部位的肿瘤的诊断、纵隔淋巴结的分析及检测肿瘤的外侵，EBUS-FNA是一种准确、安全、创伤极小的侵入性检查手段Annema对32例纤维支气管镜检查为阴性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EBUS-FNA，有31例确诊为肺癌(97%)，且检查者无并发症发生早期诊断—影像学检查支气管内超声可见一异常回声区超声引导下穿刺针刺入粘膜超声实时引导下穿刺针刺入病灶

BronchoscopicViewofaTransbronchialNee