苹果酸舒尼替尼治疗肾癌疗效的生物标志物与剂量

StudyofEfficacyandSafetyofSunitinibGivenon

anIndividualizedSchedule

舒尼替尼个体化治疗的疗效和安全性研究辉瑞公司索坦组医学信息沟通专员ClinicalTIdentifier:NCT01499121背景苹果酸舒尼替尼

(索坦®)是一种口服给药的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，其以血管内皮生长因子受体(VEGFR)和其他RTK为靶点，已在全球范围内获批用于治疗晚期肾细胞癌

(RCC)1，胃肠间质瘤，神经内分泌肿瘤在转移性RCC(mRCC)患者中，舒尼替尼治疗常与高血压和骨髓抑制有关，但严重程度多为1/2度1–3抑制VEGF信号通路可减少内皮细胞受VEGF刺激产生的一氧化氮和前列环素(介导血管舒张)，从而使外周血管阻力增高，导致高血压；其他机制也可导致此结果4舒尼替尼的两个RTK靶点：干细胞因子受体和FMS样酪氨酸激酶3，被认为涉及造血细胞增殖和分化；舒尼替尼因抑制这些RTK，故可导致骨髓抑制51.SUTENT®(sunitinib)PrescribingInformation.Availableat:/;2.MotzerRJ,HutsonTE,TomczakP,etal.NEnglJMed2007;356:115–124;3.GoreME,SzczylikC,PortaC,etal.LancetOncol2009;10:757–763;4.RobinsonES,KhankinEV,KarumanchiSA,etal.SeminNephrol2010;30:591–601;5.KumarR,CrouthamelMC,RomingerDH,etal.BrJCancer2009;101:1717–1723.背景

(续)既往的回顾性分析已发现治疗相关性高血压和骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)以及其他不良反应(AE)可作为舒尼替尼疗效的潜在的生物标志物1–3在一项舒尼替尼一线治疗中国mRCC患者的开放性、IV期研究中，中位无进展生存期

(PFS)和总生存期(OS)分别为61.7和133.4周

(14.2和

30.7个月)，客观缓解率

(ORR)为31.1%4在此项IV期研究中，我们对治疗过程中高血压或骨髓抑制的发生是否与治疗疗效有关进行了回顾性的分析1.RiniBI,CohenDP,LuDR,etal.JNatlCancerInst2011;103:763–773;2.DonskovF,CarusA,BarriosCH,etal.Presentedatthe2011EuropeanMultidisciplinaryCancerCongress,Stockholm,Sweden,September23–27,2011;3.DonskovF,MichaelsonMD,PuzanovI,etal.Presentedatthe2012EuropeanSocietyforMedicalOncologyCongress,Vienna,Austria,September28–October2,2012;4.QinS-K,JinJ,GuoJ,etal.AnnOncol2012;23(Suppl.9)(Abstract851P).IV期临床试验设计

开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗

ECOGPS0or1舒尼替尼50mg/天,口服服用4周/休息2周

N=105主要终点:

无进展生存期(PFS)次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS），一年生存概率，安全性指标QinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

基线病人特征男性(%)女性(%)总计病人数(%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄(year)平均值(SD)55.8(12.2)51.0(14.4)54.6(12.9)范围17-7719-7317-77BodyMassIndex(kg/m2)平均值(SD)24.1(3.8)23.1(3.1)23.9(3.7)范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7体重(kg)平均值(SD)69.7(13.0)59.9(9.0)67.3(12.8)转移灶部位(M1:98.1%)肺转移80(76.2%)淋巴转移61(58.1%)肝转移16(15.2%)骨转移23(21.9%)

QinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

国人IV期中位PFS:14.2个月QinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

国人IV期中位OS:30.7个月QinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

最佳反应(按研究方案设置分析)RECISTN(103)%完全缓解/CR1<1.0%部分缓解/PR3130.1%疾病稳定/SD4745.6%（29.1%≥24

w）疾病进展/PD1817.5%客观反应率/ORR31.1%(95%CI:22.3–40.9)疾病控制率/DCR*76.7%*DCR=CR+PR+SDQinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

治疗相关不良反应

多数为1-2级，可耐受，可管理No.ofpatients(%)AEGrade1/2Grade3/4AllGrades手足皮肤反应42(40)25(24)67(64)白细胞计数减少46(44)9(9)55(52)疲乏47(45)7(7)54(51)血小板计数减少31(30)23(22)54(51)腹泻44(42)7(7)51(49)食欲减退40(38)5(5)45(43)中性粒细胞计数减少26(25)15(14)41(39)高血压31(30)8(8)39(37)血红蛋白减少28(27)11(10)39(37)口腔溃疡28(27)2(2)30(29)味觉障碍29(28)029(28)白细胞减少症27(26)2(2)29(28)皮疹23(22)5(5)28(27)QinSK,JinJ,GuoJ,etal,EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)2013,Abstract851P

回顾性分析疗效和安全性的相关性研究设计这项回顾性分析入组了在国人多中心，IV期临床中接受舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的患者.1抗肿瘤疗效终点：PFS,OS,andORR,使用RECIST标准，由研究者评估.2安全性：高血压，骨髓抑制，使用NCI-CTCAE,version3.0标准.1.QinS-K,JinJ,GuoJ,etal.AnnOncol2012;23(Suppl.9)(Abstract851P);2.TherasseP,ArbuckSG,EisenhauerEA,etal.JNatlCancerInst2000;92:205–216.安全性分析高血压和骨髓抑制102例患者入组了高血压分析,61(60%)和60(59%)治疗期间发生高血压，定义收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg.103例患者入组了骨髓抑制分析,69(67%)和58(56%)治疗期间发生≥2中性粒细胞减少症and≥2级血小板减少症.QinSK,JinJ,GuoJ,etal,ASCOGenitourinarySymposium(ASCOGU)2013,Abstract426

治疗中高血压或骨髓抑制与舒尼替尼疗效的相关性NR,未达到；aFisher精确检验比较ORR；log-rank检验PFS和OS；bWaldc-square检验终点缓解率,%，或中位至疾病进展/生存事件时间，周HRP值a多因素分析,HR(P值)b

SBP定义的高血压≥140mmHg(n=61)<140mmHg(n=41)≥vs.<140mmHgORR37.722-0.1277-PFS7126.90.6640.1310.611(0.0890)OSNR131.10.6920.18810.843(0.5611)DBP定义的高血压≥90mmHg(n=60)<90mmHg(n=42)≥vs.<90mmHgORR33.328.6-0.6686-PFS82.145.10.6280.08420.613(0.0865)OSNR131.10.6970.19580.873(0.6520)中性粒细胞减少≥2级(n=69)<2级(n=34)≥vs.<2度ORR37.717.6-0.044-PFS95.122.30.3640.00010.285(<0.0001)OSNR41.10.3640.00020.337(0.0002)血小板减少≥2级(n=58)<2级(n=45)≥vs.<2度ORR39.720-0.0525-PFS120.323.60.3880.00040.362(0.0004)OSNR96.30.5820.04830.734(0.2895)高血压与PFS,ORR的相关性中位时间(周)(n=61)(n=41(n=61)(n=41)(n=60)(n=42)(n=60)(n=42)P=0.131P=0.1277P=0.842P=0.6686SBPDBP发生中性粒细胞减少

2级患者OS

显著高于未发生者时间(周)生存率0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090100110120130140150160170中性粒细胞减少

2级(n=69)：中位未达到中性粒细胞减少<2级(n=34)：中位41.1周P=0.0002NR，未达到；NA，不适用发生血小板减少

2级的患者的OS

显著优于未发生者0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090100110120130140150160170血小板减少

2级(n=58)：中位未达到血小板减少<2级(n=45)：中位96.3周P=0.0483时间(周)生存率NR，未达到；NA，不适用不良反应生物标志物研究结论与之前不良反应生物标志物的研究结果一致中性粒细胞减少症≥2级或血小板减少症