索拉非尼治疗肝癌

索拉非尼治疗肝癌HCC的分子生物学机制肝细胞癌的发生是多因素综合作用的结果:1肝硬化造成组织损害一个或多个癌基因或抑癌基因突变信号转导主要涉及的通路异常:Raf/MEK/ERKWnt/β-cateninPI3K/AKT/mTORERK=extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=mitogen-extracellularkinase1.MarottaF,etal.ClinTer2004;155:187-99.2.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866-84.

一、概述

索拉非尼是，靶向作用丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。二、作用机制小分子靶向药物索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEFGR-2、VEGFR-3）和血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β）而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf(Raf-1)和B-Raf1WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂“种子-土壤”理论22.IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer2003;3:453-458.+肿瘤生长+土壤种子肿瘤细胞血管生成索拉非尼具有双重抗肿瘤作用针对肿瘤细胞(种子)——抑制肿瘤细胞增殖针对肿瘤生长微环境(土壤)——抑制肿瘤血管生成使土壤贫瘠抑制种子生长索拉非尼29.LiLiu,etal.CancerRes2006,66:11851-58.三、临床试验评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效：一个临床Ⅱ期试验两个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验内容SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较内容SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较1:1随机化(n=602)索拉非尼

400mgbid

(n=299)安慰剂

(n=303)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)主要终点总生存期至症状进展时间次要终点至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润

EHS=肝外转移

LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.全球III期SHARP研究－循证级别1iASHARP：总生存时间（OS）*有统计学意义的O’Brien–Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间总体生存率时间（周）1.000.750.500.250 08 16 24 32 40 485664 72 80索拉非尼中位生存时间：10.7月(95%CI:40.9,57.9)安慰剂中位生存时间：7.9月(95%CI:29.4,39.4)风险比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*LlovetetalNEJM2008;359:378-390Ⅲ期SHARP试验疾病进展时间疾病进展率风险比（S/P）：风险患者索拉非尼：安慰剂：索拉非尼中位时间：5.5个月安慰剂中位时间：2.8个月SHARP：RECIST疗效（独立评价）索拉非尼安慰剂n=299n=303最佳疗效（％）完全缓解(CR)00部分缓解(PR)7(2.3)2(0.7)

疾病稳定(SD)211(71)204(67)

疾病进展(PD)54(18)73(24)4个月时的无疾病进展率(%)6242治疗持续时间(中位时间，周)2319LlovetetalNEJM2008;359:378-390

药物安全性索拉非尼

安慰剂治疗中急性严重不良反应（SAE，%）药物相关急性SAE（%）药物相关不良反应（%）全部

3/4级全部3/4级腹泻疼痛（腹部）体重减轻厌食恶心手足皮肤反应呕吐脱发肝功能障碍出血SHARP研究总结与安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者生存期中位OS：10.7月vs7.9月HR0.69，p=0.00058总生存时间延长44%与安慰剂组相比，索拉非尼延长延长晚期HCC患者TTP中位TTP：5.5月vs2.8月HR0.58，P=0.000007TTP延长73%索拉非尼具有良好的耐受性内容SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较2:1随机化(n=226)索拉非尼

400mgbid

(n=150)安慰剂

(n=76)入组标准晚期HCC（BCLCB&C）Child–PughAECOGPS0–2无系统治疗史分层

地域ECOGPS(0vs1–2)MVI/EHS(有/无)疗效评价终点总生存期至症状进展时间至疾病进展时间疾病控制率安全性ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态评分MVI=大血管侵润

EHS=肝外转移

亚太III期Oriental研究－循证级别1iA患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国ChengALetal.LacnetOncoligy2009;10:25-34.亚太研究：总生存时间（OS）

AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.0.250.500.751.0000248101214162022618生存率入组时间（月）风险比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位生存时间:6.5月

(95%CI:5.6-7.6)安慰剂

中位生存时间:4.2月

(95%CI:3.7-5.5)亚太研究:至疾病进展时间（TTP）AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼

中位TTP:2.8月

(95%CI:2.6-3.6)安慰剂

中位TTP:1.4月

(95%CI:1.3-1.5)无疾病进展率0.250.500.751.0000248101214162022618风险比

(S/P):0.57

95%CI:0.42-0.79

P<0.001入组时间（月）索拉非尼n=150安慰剂n=76最佳疗效总缓解率(CR+PR)，n(%)4(3)1(1)完全缓解(CR)00部分缓解(PR)4(3)1(1)疾病稳定(SD)，%5428疾病进展(PD)，%3154疾病控制率(DCR)*，%3516亚太研究:疗效评估(RECIST)*DCR=CR+PR持续≥4周＋SD持续距基线至少12周Sorafenib

(n=149)Placebo

(n=75)治疗中急性SAEs,% 48 45药物相关急性SAEs,% 9 1药物相关AEs,%Grade任何级别3/4任何级别3/4手足皮肤反应 45 11 3 0腹泻 26 6 5 0脱发 25— 1—乏力 20 3 8 1皮疹 20 1 7 0高血压 19 2 1 0厌食 13 0 3 0恶心 11 1 11 1不良反应亚太研究：结论AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的总生存

中位总生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014总生存延长47%索拉非尼延长亚太晚期HCC患者的至疾病进展时间

中位至疾病进展时间：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病进展时间延长74％索拉非尼的不良反应容易控制，耐受性良好

内容SHARP研究ORIENTAL研究两项研究的比较亚太研究(n=226)SHARP1(n=602)中位年龄（范围），年51(23-86)67(21-89)性别（男）,%8587ECOG评分

(0/1/2),%26/69/5

54/38/8大血管侵润,%3538肝外转移,%6951BCLC分期

(B/C),%4/9617/82肝炎病毒感染状态

(HBV/HCV),%73/818/28肿瘤数量,%111442353132012

≥43513转移部位,%

肺5021

淋巴结3226基线特征显示亚太患者疾病分期更晚1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.疗效相似

显著延长OS及TTP亚太研究SHARP研究OS的风险比P值OS延长百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的风险比P值TTP延长百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％事件种类(NCICTCTerm)亚太研究（％）SHARP（％）索拉非尼N=149*安慰剂N=75*索拉非尼N=297安慰剂N=302手足皮肤反应0.700.70食欲减退0.701.00.3腹泻2.704.71.7恶心0.7001.3呕吐0.701.71.3出血

中枢神经系统出血

其他部位出血0.70.7000.70.30.30.3中性粒细胞计数下降0.7

00.30高血压0.700.30.3疲劳1.301.73.0*可有效评估安全性患者严重不良反应发生情况相似－耐受良好尽管亚太研究中入组患者比SHARP1研究分期更晚，索拉非尼在OS与TTP方面显示的风险比优势在两个研究中非常相似高度的可重复性和可比性循证医学的真实应用与体现研究证明索拉非尼在不同人种和不同地域的晚期HCC患者治疗中均显示临床获益亚太研究和SHARP研究：结论1.LlovetetalNEJM2008;359:378-390AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究)段峰,王茂强等.中华肿瘤杂志

.2009;31(9):716-8.HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS

(段峰,王茂强等研究)连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400mgbid,TACE后7天）OS12.0个月PFS10.0个月段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.InternationalJournalofClinicalOncology已接收,待发表(英文)TACE：HCC非手术治疗的首选方法尽管外科手术是HCC治疗的首选方法，但仅30％患者有机会接受手术TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治疗TACE占到介入治疗方式的91.44％余正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7.中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.TACE治疗HCC面临的挑战与局限性挑战复发转移率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达25.6%远期疗效有限，5年生存率欠佳，一般在5-15%之间局限性局部病灶难以彻底处理不能处理全身情况《肝癌临床治疗学》2010

;人民卫生出版社.吴孟超.原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1):1-4SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究2012GastrointestinalCancersSymposium各国入组情况34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区China4601020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组的病例数2012GastrointestinalCancersSymposium试验流程索拉非尼400mgbid安慰剂入组标准不可切除、多处结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评估)

次要终点

总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3–7天进行第一次DEBDOX

TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（±4天）进行DEBDOX

TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX

TACE治疗分层因子地理区域（欧洲、北美、亚太地区）甲胎蛋白（<400ng/mL和≥400ng/mL）研究设计随机、双盲、安慰剂对照的II期研究根据方案，组间比较采用单侧log-rank

检验，α设定为0.15（85%的把握度）2012GastrointestinalCancersSymposium主要终点：中心影像学评估TTPHR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼中位数：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰剂中位数：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天对于TTP，HR为0.797，P=0.072，达到主要终点（单侧α=0.15）2012GastrointestinalCancersSymposiumTTP：亚太人群疗效更优（探索性亚组分析）亚太2012GastrointestinalCancersSymposiumOS：亚太人群生存期延长（探索性亚组分析）亚太2012GastrointestinalCancersSymposium治疗中出现的不良事件索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%全部等级3/4级全部等级3/4级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高胆红素血症16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血症12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血红蛋白血症11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功能不全10.50.7/2.03.30/0.7大部分AE为1-3级未观察到非预期的AE研究治疗期间发生的死亡

在两组间无差异2012GastrointestinalCancersSymposium小结研究证实TACE联合索拉非尼对于无法手术HCC的患者疗效比单独TACE有大幅提高TACE联合索拉非尼治疗方案：达到了预设的主要终点：明显改善TTP安全性与耐受性良好START：亚洲II期临床研究索拉非尼联合TACE治疗肝癌疗效及安全性的前瞻性、开放性II期临床研究全球共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.试验设计纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗终点指标

安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP变化第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—根据NCICTCAEversion3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.中期结果：联合治疗延长疾病进展生存百分比

时间(天)75145.050(中位)280.025----第1周期完成后时间未进展率生存患者95%CI下限95%CI上限亚太-中位TTP达9.3个月生存百分比

时间(天)75118.050(中位)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后时间亚太-中位PFS达9个月PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.中国亚组分析：疗效更优中国亚组-中位PFS达10.3个月中国亚组-中位TTP达10.6个月生存百分比

时间(天)75114.050(中位)

319.025523.0生存百分比

时间(天)75114.050(中位)

309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.中国亚组分析：中位OS达16.5个月生存百分比

时间(天)75349.050(中位)495.025

-生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.联合治疗安全性良好患者百分比

(%)常见不良事件评价标准分级→SOC/PT总数12345缺失

皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000脱发25.223.12.00000皮疹27.212.214.30.7

0

00皮肤反应32.014.313.64.1

0

00胃肠功能疾病23.814.36.13.4000腹泻

13.6

8.83.41.4

0

00整体/给药部位的反应8.85.42.70.7000疲劳6.14.11.40.7000异常实验室检查8.80.70.77.5000谷丙转氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000血管病变3.41.42.0

0000高血压3.41.42.00000START中期结果（数据截至2010-12）.

ILCA2011.9.小结亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月四、索拉非尼适用于：适合索拉非尼治疗的HCC人群应为：肝功能为Child-PughA或B级≤7

分东部肿瘤协作组行为状态（ECOGPS）评分0~2分；存在门脉癌栓或远处转移，存在淋巴结转移，因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS1~2分），或不愿手术治疗等）]。五、索拉非尼常见的不良反应皮肤粘膜毒性腹泻血压升高HFSR患者减量比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝功能障碍JosepM.Llovet,,etal.NEnglJMed2008;359:378-90.Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.

患者停药比例乏力6%5%5%减量与停药1、手足皮肤反应口服索拉非尼后出现最多的副反应一般在用药两周左右出现并达到最严重，后逐渐减轻疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微影响日常活动1级2级3级手足皮肤反应常规处理一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解ViktorGrunwald.etal.Ocology2007;30:519-524.2、腹泻腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变与基线相比大便次数增加<4次/天每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加4～6次/天，需要静脉补液<24小时级别描述1级出现生命危险，例如血液动力学紊乱2级3级4级腹泻分级*NCICTCAEv3常规处理避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)避免大便软化剂和纤维素药物治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）标准剂量(易蒙停)：起始剂量4mg，随后每4小时2mg;严重时起始剂量4mg，随后每2小时2mg腹泻处理手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关EJC,42,2006,548-5563、血压升高高血压的监测与处理

基线血压监测-关注隐性高血压全部患者治疗的前6周每周进行血压监测对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！高血压的监测与处理标准抗高血压治疗：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞