普乐可复与骨髓移植

普乐可复与骨髓移植

1精选课件内容简要普乐可复产品简介普乐可复与环孢素的区别普乐可复在骨髓移植的应用

2精选课件发展简史和现状名称:FK506 研究名Tacrolimus 英语通用名他克莫司 中文通用名Prograf(PRG) 英语商品名普乐可复

中文商品名3精选课件发展简史和现状1982年于研究中心后方的小山丘土壤中筛选出数种链霉菌4精选课件

已上市（自社）26已上市（代理）

41已註冊申請中4

至2003年已在世界67个国家(地区)上市至2003年累计计使用人数:165,000人全球有关普乐可复文献累计超过14,000例5精选课件新移植患者普乐可复使用率普乐可复已成为世界公认的移植領域的标准治疗药物（％）OPEN/SRTR

2006年度报告：至2005年79％肾移植受者服用普乐可复治疗6精选课件目前状况肝移植： 首选胰肾联合移植： 首选肾移植： 基础、抢救心移植: 基础、抢救其他： 抢救、基础7精选课件普乐可复剂型服用途径主成分剂量外型体积处方*口服1mg0.5mg白色硬胶囊

淡黄色硬胶囊#5#4固体分散剂固体分散剂静脉注射5mg/ml玻璃安瓿2ml安瓿

中含1ml溶液非水性溶液

*赋形剂

:口服剂型：乳糖,Hydroxylpropylmethylcellulose,Mgstearate.,croscarmelloseNa

静脉注射

:聚乙烯氢化蓖麻油(HCO60),酒精8精选课件普乐可复的药代动力学

◆

药物吸收和生物利用度

◆药物分布

◆药物代谢

◆药物清除和排泄9精选课件

普乐可复的理化性质分子式：C44H69NO12H2O分子量：822道尔顿结构：大环内酯类几乎不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂10精选课件主要由小肠（空肠、十二指肠）吸收普乐可复的吸收不受胆汁影响生物利用度：个体差异大成人20%（6-43%）儿童25%（3-77%）进食影响吸收率和生物利用度（亲脂性）达峰时间：成人1.5小时，儿童2小时Cmin与AUC呈显著相关

普乐可复吸收特点11精选课件药物吸收和生物利用度◆普乐可复的谷浓度是良好的监测指标

C0min（谷浓度）与AUC有强烈相关性(r＝0.93)◆

环孢素类药物：*C0min（谷浓度）与AUC相关性＜

50%

只能采纳其他检测，如2小时后药物浓度(C2)*C2监测不方便，存在许多缺陷12精选课件

普乐可复的分布1、全血：血浆＝20：1

在血液中与红细胞紧密结合，其余在血浆中的药物98％以上与血浆蛋白结合（在血浆中与α-酸性糖蛋白和白蛋白结合）

2、普乐可复与红细胞或血浆蛋白质结合有重要临床实用性。13精选课件普乐可复的代谢与排泄1、肝脏代谢通过细胞色素氧化酶P4503A4系统

2、普乐可复的90%以上通过粪消除以原型经尿液排出的药物不足1％14精选课件普乐可复的清除低清除率药物（6.7L/h）

清除率低及大量药物进入血循环以外的组织，故在血药浓度达到稳定后的几天应调整用药量。成人、儿童有差别

儿童用药量是成人的1.5-2倍大规模临床试验提示：*中度肝脏损伤不影响普乐可复排泄*

严重损伤（谷草>85，谷丙>850，胆红素大于245）会明显降低代谢清除，故要及时调整用药。15精选课件

普乐可复与环孢素16精选课件作用机理及最新进展普乐可复是IL-2合成抑制剂:

CNI--钙调素抑制剂它抑制钙调神经蛋白酶,使T-辅助细胞不能合成和释放IL-2，降低T细胞增生17精选课件作用机理及最新进展普乐可复与环孢素的区别：越来越多的证据表明普乐可复在分子水平上发挥的效应与环孢素并不相同，其效应与IL-2合成减少并没有必然的相关性。原因：普乐可复与FKBP-12结合；而环孢素结合于环胞嗜素（Cyclophilin）这些独特的蛋白质在细胞内可能也有其他的靶位，也有可能普乐可复和环孢素会与细胞内其他蛋白质结合。18精选课件普乐可复的临床应用特点普乐可复与环孢素除共同作用于IL-2外，机理上尚存在以下区别：--抑制IL-10表达

－肾毒性小不促进转化生长因子

（TGF-

）表达不影响P糖蛋白（转运蛋白）的表达抗移植物抗体生成少类激素作用19精选课件普乐可复的临床应用特点临床试验证明，与环孢素比较，普乐可复有以下几个方面利益点：更少的急性排斥反应更少的糖皮质激素耐受的排斥反应较少的慢性排斥的趋势改善患者和移植器官的整体生存的趋势较少的心血管副作用较少的肾毒性较少的容貌改变20精选课件给药剂量及途径服药时间：空腹(至少在餐前1小时）或餐后2-3小时

◆环孢素转换为普乐可复口服

-环孢素停药24小时后开始口服普乐可复，三天达稳态后测血，依血药浓度及临床反应调整剂量

◆

静脉注射转为口服制剂

于静脉注射停药8-12小时后给予第一次口服，口服剂量可由

5倍于已知静脉注射剂量开始，依血中浓度及临床反应而调整21精选课件普乐可复预防GVHD

22精选课件相关研究

HSCT后普乐可复（FK506）作为免疫抑制剂预防GVHD安全有效MYanada1.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33723精选课件

SIB-HSCTFK506预防aGVHD作用

与CsA相似MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33724精选课件SIB-HSCTFK506预防cGVHD作用优于CsAP=0.0220MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33725精选课件unrelated-BMTFK506预防aGVHD作用优于CsAP<0.0001MYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33726精选课件P=0.0073unrelated-BMT使用FK506总生存率优于CsAMYanada1,NEmi1,etal.BoneMarrowTransplantation(2004)34,331–33727精选课件北大人民医院临床观察观察用普乐可复(FK506)替换环孢素A(CsA)治疗和预防HSCT后急性移植物抗宿主病的有效性和安全性28精选课件方法病例选择：移植后100天内将基础免疫抑制剂环孢素A更换为普乐可复患者27例性别：男性22例，女性5例年龄：16岁-50岁，中位年龄31岁原发疾病：AML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例配型情况：同胞全合者9例，亲缘单倍型半相合者17例，非血缘供者1例。

更换为普乐可复的时间：移植后+13天至+95天，平均为44天观察时间：移植后半年至34个月，平均12个月29精选课件普乐可复用于急性GVHD的预防和治疗安全有效

（有效率82.4％,存活率70.4%）需加强免疫抑制的患者可以应用

II-IV度GvHD患者

CsA浓度难以达标者在不能耐受CsA的患者中可以应用(100%改善)

肝脏损害/窦缓/癫痫/微血管病性溶血/近事遗忘等用普乐可复替换治疗后半年,患者的胆固醇、甘油三酯较替换前明显降低(P<0.05)副作用:高血糖结果30精选课件普乐可复替代环孢菌素Gerull200431精选课件普乐可复替代环孢菌素Gerull200432精选课件普乐可复替代环孢菌素Gerull200433精选课件普乐可复用于预防和治疗GVHD是安全有效

结果34精选课件方法

2004.1.1-2006.7.31allo-HSCT

FK组(29例)：FK5060.03mg/kgivgtt-1d~CsA组(78例)：CsA2-3mg/kgivgtt-1d~

每组：MTX15mg/m2d1,10mg/m2d3,6,11MMF1.5mgd7~(URD-HSCT或不全相合亲缘造血干细胞移植)随访期：32天－934天天津血研所临床观察35精选课件结果aGvHD发生率病例数病例数发生率中位时间FK组CsA组2978133844.8%48.7%P=0.72025(13-77)d27(6-85)dP=0.87936精选课件aGvHD累积发生率移植后天数(d)48.8%44.8%37精选课件病例数II-IV度aGvHDIII-IV度aGvHDFK组CsA组2978323P=0.04110P=0.282II-IV度aGvHD累积发生率III-IV度aGvHD累积发生率29.5%10.3%12.6%0.3%38精选课件小结中国医学科学院血液病医院经验:FK506或CsA联合MP／MMF等作为一线药物，能有效防治allo-HSCT后GvHD的发生与发展。与CsA相比，FK506更能控制II-IV度GvHD的发生。CsA治疗无效的aGvHD病例，FK506可能有效。cGvHD：CsA?FK506?39精选课件药物副作用FK组CsA组肝酶异常肾功能异常血糖升高血脂升高血压升高消化道症状头痛水钠潴留血尿酸升高血药浓度不稳定过敏反应21411121241811111240精选课件普乐可复治疗GVHD41精选课件普乐可复治疗重度GVHD

——北京307医院例号术后发生AGVHD时间(d)症状皮疹面积(%)胆红素(

mol/L)腹泻量(ml/d)例1例2例3例4例51730192030>70>30>50205039213913729>2000(伴腹痛)>2000(伴腹痛)>1200(伴腹痛)>2000(伴腹痛)2700《中华器官移植杂志》2000年21卷第5期42精选课件病例号起效时间(天)症状消失时间例1例2例3例4例51035371712151614普乐可复治疗重度GVHD

——北京307医院《中华器官移植杂志》2000年21卷第5期43精选课件普乐可复用于骨髓移植后的预防治疗安全有效，尤其可以防治HSCT后II-IV度GvHD的发生与发展。普乐可复可以用于治疗骨髓移植术后发生GvHD的患者。

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