FLT3抑制剂的管线及专利调研报告

智慧芽|新药情报库管线及专利调研报告靶点简介总结CopyrightC2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有基于全球专利文献，挖掘药物早期情报，串联临床和医药资讯，由200+开发工程师、50+算法工程师和50+药学专家打造，实现亿级药物数据秒级更新。>研发赛道筛选：通过多维度竞争格局情报，发现早期研发机会，筛选合适的靶点/适应症/技术>项目价值评估：了解项目的研发进展，尽调核心专利和研发机构，预估新药发展前景，评估项目价值选择投资标的：基于机构管线、技术平台、营收和投融资等信息，全面评价投资对象>生成分析报告&持续监控：利用自定义分析快速生成调研报告，同时设定情报监控，随时随地了解调研对象的一举一动欢迎全世界朋友使用!(点击打开或拷贝链接至浏览器打开)小程序端Web端(点击打开或拷贝链接至浏览器打开)CopyrightC2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有FMS样酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosinekinase3,FLT3)广泛表达于造血干细胞和祖细编码的跨膜蛋白。它属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶FLT3基因转录产生FLT3mRNA,之后再翻译成FLT3蛋白。FLT3包含五个细胞外免疫球蛋白样结构域(extracellularimmunoglobulin-likedomain,E),一个跨膜结构(transmembranedomain,TM),一个近膜结构域(juxtamembranedomain,JM)和两个酪氨酸激酶结构域(tyrosine-kinasedomain,K)。细胞质的FLT3通过糖基化配体：造血系统中的许多细胞都可以产生FLT3配体(FLT3L),除大脑等少数组织中没有明显的FLT3L表达外，多个组织，包括造血器官(如脾脏、胸腺、外周血和骨髓)、前列腺、卵巢、肾脏、肺、结肠、小肠、睾丸、心脏和胎盘均有表达，其中外周血单核细胞的表达水平最高，这与FLT3的有限表达形成了鲜明对比。FLT3通过与配体结合而被激活，导致其二聚化和构象变化。随后FLT3自身磷酸化(phosphorylation,P)并触发信号传导，激活细胞内信号级联，例如PI3KAKTmTORRASRAFMAPKJAKSTAT分化、存活和凋亡。二聚化后的FLT3受体迅速内化和降解(图1-2)。FLT3L激活FLT3促进早期祖细胞的体外生长。FLT3介导的反应高促进早期造血祖细胞的单核细胞分化，而没有明显的促增殖反应。然而，FLT3L刺激与其他生长因子(如白细胞介素-3、G-CSF、CSF1、GM-CSF、促红细胞生成素和KIT配体)结合会产生更强烈刺激对红细胞生成或巨核细胞生成没有显著影响，因为FLT3不被40S3'eF4ETranslation5'FLT3突变在一些急性淋巴细胞白血病(ALL,1-3%)、骨髓异常增生(MDS,5-最常见的遗传病变，约占AML患者总数的30%-40%。这使FLT3成为血液系统恶性肿瘤中最常见的突变基因之一。FLT3最常见的突变有两种，分别是内部串联重复(internaltandemduplication,占AML患者的15-35%;TKD点突变发生在K区域(占AML患者的5-10%),与其90999999099099999999009PM时，膜表面受体大多保持失活的单体形式。单生变化，促进二聚化、磷酸化(P)和与衔接蛋白的对接，将信号传递给下游象来促进FLT3在不与配体结合的情况下，自我驱动二聚化和活化。实验表明，相关的构象变化可能会改变受体的结构，使得可以与独特的衔接蛋白直接对接。TKD2中的misense突变也可能促进配体依赖性激活(图1-5-d)。大多数患者只有一种类型的FLT3突变，偶尔有患者会同时出现FLT3的ITD突变都会导致受体自我激活并向下游传导信号，这已被确定与白血病的发生及不良预后密切相关，并针对FLT3突变开展了多种药物的研究。效应蛋白(图1-5-b,蓝色箭头)。FLT3-ITDs可能通过改变所表达受体的构Web端(点击打开或拷贝链接至浏览器打开)CopyrightC2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有第一代：第一代FLT3抑制剂，包括sorafenib,sunitinib,midostaurin,tandutinib,和lestaurtinib等，是具有抗FLT3活性的多靶点抑制剂4],它们对FLT3没有特异性，并且对其他各种RTK(如PDGFR、KIT、VEGFR、RAF或JAK2)具有抑制作用。据统计(图2-1),当前多靶点抑制剂主要包括FLT3+AXL(5款)、FLT3++RET+VEGFR1+VEGFR2+VEGFR3+c-Kit(2款)等。由于RATIFY试验的积极结果，midostaurin+化疗已被FDA和EMA批准用于一线治疗FLT3突变的AML。但大多数情况下，这些抑制剂作为AML单一疗法，其临床疗效并不理想，而且它们的脱靶效应也增加了不良事件的发生风险。因此，除sorafenib,midostaurin等少数药物外，第一代用于AML单一治疗的FLT3抑制剂大多已停止研究。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/第二代：通过合理的药物设计开发的第二代FLT3抑制剂更有效、更具特异性，并且与脱靶效应相关的毒性更小，成为当前精准治疗的研究主流。在当前132款具有FLT3抑制活性的靶向药物中有44款为FLT3单靶点抑制剂，占总管线药物的33.3%(图2-1)。Gilteritinib是第一个获批的第二代FLT3抑制剂，也是第一个用于AML单药治疗的有效FLT3抑制剂。此外值得注意的是，不是所有的FLT3抑制剂都布局AML,一些多靶点抑制剂，如pexidartinib(Turalio)在临床上并未用于AML治疗，而是被批准用于治疗成人腱鞘巨细胞瘤(TGCT)患者。据统计(图2-2),除AML外，非小细胞肺癌、急性淋巴细胞白血病等也是FLT3抑制剂的重要开发领域。临床1/2期临床2期临床2/3期临床3期2.1.3临床试验的国家/地区分布药物发现临床1/2期申请上市批准上市占比最高的药物类型是小分子化药，共涉及96种药物。小分子药物通常具有较小的分子量和灵活的结构，这使得它们能够更容易渗透细胞膜并与FLT3激酶活性点结合。当前批准上市的9款药物也全部属于小分子抑制剂，但同时小分子药物中占比最高的为非在研阶段的药物，共有39种。单克隆抗体、CAR-T、双特异性抗体、酶等生物药类型较小分子的开发较晚，为新型技术。据智慧芽新药情报库数据统计，全球共开展1,715项关于FLT3药物的临床试验，一些有实力的药企出于未来在多国上市或其他考量，采取国际多中心的临床试验方案。所以按照国家为单位进行统计时，会切割这类试验项目，最终统计得到2214项(图2-4)。这其中有214项在中国开展，位列全球第二(10%);第一是美国，共开展321(14%)项试验。此外，药物开发数量最多的国家/地区也是美国，共有87个机构参与药物研发；其次为中国，共52家总部位于中国的机构布局该管线。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/据智慧芽新药情报库数据统计，全球共有132款靶向FLT3的管线药物(图2-5),其中终止或无进展的药物有44款，占总管线药物的33.3%,其余在研药物大多数处于早期研发阶段，占比最高的为临床前(37,28.0%),可以看出FLT3赛道的竞争仍在逐渐加剧。有9款药物获批(表2-1),获批的国家/地区主要为美国，Tosylate,最新的为2022年上市的Pacritinib,获批的适应症也较分散，并非集中于FLT3突变的AML。表2-1全球获批的FLT3靶向药物(1/2)药物靶点获批适应症公司获批国家/地区首次获批时间甲苯磺酸索拉非尼小分子化药胞癌、晚期肾细胞癌OnyxPharmaceuticals,2005-12-01(美国)乙磺酸尼达尼布小分子化药哈曼-里奇综合症、特发性的间质性肺病2014-10-15(美国)VEGFR2+c-Kit小分子化药性髓性白血病2017-04-11(瑞士)布格替尼小分子化药2017-04-28(美国)智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/表2-1全球获批的FLT3靶向药物(2/2)药物靶点首次获批时间富马酸吉瑞替尼小分子化药急性髓性白血病2018-09-21(日本)奎扎替尼小分子化药髓系白血病2019-06-18(日本)临床3期小分子化药2019-08-02(美国)临床3期小分子化药原发性血小板增多症真性红细胞增多症2019-08-16(美国)临床3期帕克替尼ALK2+CSF-1R+小分子化药血小板减少症原发性骨髓纤维化杏国新药股份有限公司2022-02-28(美国)据统计，在中国开展研究的FLT3靶向药物共有42个，其中3个已经终止研究，包括成都金瑞基业生物科技有限公司开发的靶向AXL+FLT3的JRF-104,在临床前研究阶段即已终止；中国药科大学开发的靶向CDKs+FLT3的小分子化药FN-1501,止步于临床2期；CASIPharmaceuticals,Inc.开发的多靶点抑制剂ENMD-2076,已停止在中国的临床2期研究。另有中国科学院广州生物医药与健康研究院、齐鲁制药、百济开发的3个多靶点抑制剂长时间无进展。其余处于正常开发状态的36个药物中进入临床阶段的有25个，这些药物的信息汇总如下。表2-2中国在研的进入临床阶段的FLT3靶向药物(1/3)药物靶点1甲苯磺酸索拉非尼小分子化药2乙磺酸尼达尼布小分子化药系统性硬皮病|哈曼-里奇综合症|间质性肺疾病|系统性硬化相关的间质性肺病|非小细胞肺癌|特发性肺纤维化|肾细胞癌|进行性纤维化间质性肺病3布格替尼ALK+EGFR+FLT3+IGF-1R+小分子化药ALK阳性非小细胞肺癌|非小细胞肺癌|恶性上皮肿4富马酸吉瑞替尼小分子化药5苯磺酸克莱拉尼小分子化药临床3期临床3期6小分子化药急性髓性白血病四川大学临床3期临床3期7苯磺酸克立福替尼小分子化药伴有FLT3/ITD突变的急性髓系白血病|成人急性髓性白血病|白血病广东东阳光药业股份有限公司临床3期临床3期智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/表2-2中国在研的进入临床阶段的FLT3靶向药物(2/3)药物靶点适应症研发公司8小分子化药伴有FLT3/ITD突变的急性髓系白血病|急性髓性白血病|实体瘤石家庄以岭药业股份有限公司临床3期临床3期9奎扎替尼小分子化药伴有FLT3/ITD突变的急性髓系白血病|急性髓性白综合征AmbitBiosciencesCorp.临床3期小分子化药腱鞘巨细胞瘤|色素沉着的绒毛结节性滑膜炎|黑色癌DaiichiSankyoCo.,Ltd.临床3期小分子化药原发性骨髓纤维化|骨髓纤维化|真性红细胞增多症临床3期HYML-122小分子化药急性髓性白血病|复发性急性髓系白血病|难治性急性髓细胞白血病中国科学院|合肥合源药业有限公司临床2期临床2期KC-1036小分子化药北京康辰药业股份有限公司临床2期临床2期对甲苯磺酸宁格替尼小分子化药东莞东阳光药物研发有限公司临床2期临床2期多维替尼乳酸盐小分子化药肾肿瘤|卵巢癌|胃肠道间质瘤|子宫内膜癌|乳腺癌肝癌|腺样囊性癌|肾上腺皮质癌|结直肠癌|胶质母细胞瘤|非小细胞肺癌|胰腺癌|前列腺癌|甲状腺癌临床3期临床2期小分子化药广州再极医药科技有限公司临床1/2期临床1/2期小分子化药急性髓性白血病|急性淋巴细胞白血病|非小细胞肺临床1/2期临床1/2期表2-2中国在研的进入临床阶段的FLT3靶向药物(3/3)药物靶点适应症研发公司急性髓性白血病博生吉医药科技(苏州)有限临床1/2期临床1/2期急性髓性白血病博生吉医药科技(苏州)有限临床1/2期临床1/2期小分子化药实体瘤急性髓性白血病|骨髓增生异常综合征药捷安康(南京)科技股份有限公司临床1期临床1期小分子化药实体瘤|肿瘤临床1期临床1期小分子化药急性髓性白血病|骨髓增生异常综合征赛岚医药科技(深圳)有限公司临床1期临床1期急性髓性白血病临床1期临床1期小分子化药杏国新药股份有限公司临床1/2期临床1期小分子化药急性淋巴细胞白血病|慢性粒单核细胞白血病|骨髓增生异常综合征|脑转移瘤皮肤黑色素瘤|转移性黑色素瘤|BRAF突变阳性肿瘤|肿瘤|黑色素瘤临床2期临床1期Pharmaceuticals,Inc.开发的一款小分子多靶点抑制剂(分子结构见图2-6),2005年12月1日在美国以1类新药获批，用于治疗晚期肾细胞癌(RCC),2007年扩增适应症不能切除的肝细胞癌(HCC),2013年再次扩增适应症用于治疗放射性碘难治的局部复发或转移性、进行性、分化型甲状腺癌(DTC)。并陆续于2006年、2008年在欧盟、中国和日本上市。研究表明该产品可以抑制多种细胞内激酶(c-CRAF、BRAF和突变的BRAF)和细胞表面激酶(KIT、一些激酶被认为与肿瘤细胞信号传导、血管生成和细胞凋亡有关。索拉非尼抑制免疫功能受损小鼠中HCC、RCC和DTC人源肿瘤异种移植肿瘤的生长。经过索拉非尼治疗后，HCC和RCC模型中肿瘤血管的生成减少，HCC、RCC和DTC模型中肿瘤细胞凋亡增加。HCC研究5]:在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验中评估了索拉非尼对HCC受试者的疗效和安全性。试验中共有602名受试者被随机分配至索survival,OS)。结果显示，在OS方面索拉非尼组比安慰剂具有显著的统计学差异(HR:0.69,p=0.00058),具体见表2-3,这一优势在所有分析的子集中都是一致的。索拉非尼组的疾病进展时间(timetotumorprogression,TTP)也明显比安慰剂组长。NEXAVARHazardRatio¹OverallSurvivalMedian,monthsNo.ofeventsTimetoMedian,monthsNo.ofeventsRCC研究1:在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验中评估了索拉非尼对经历过一次全身性治疗的RCC受试者的疗效和安全性。试验中共有769名受试者被随机分配至索拉非尼组(384名)和安慰剂组(385名),主要终点是OS和无进展生存期(progression-freesurvival,PFS),次要终点是肿瘤应答率(Tumorresponserate)。结果显示，在OS方面，NEXAVAR比安慰剂要长，风险智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/52比(NEXAVAR对安慰剂)为0.72。但两组间的结果未达到统计学差异。在PFS方面，NEXAVAR组的中位PFS为167天，安慰剂组为84天，风险比(NEXAVAR/安慰剂)为0.44(95%CI:0.35,0.55)。NEXAVAR对PFS的影响在各种受试者子集中的趋势NEXAVAR的受试者65人，安慰剂72人),接受NEXAVAR的受试者的中位PFS为172天，而接受安慰剂的受试者为85天。RCC研究2:在一项综合、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中评估了NEXAVAR对RCC患者的疗效和安全性。起初共有202名受试者被纳入试验，接受NEXAVAR组(32名)和安慰剂组(33名),主要终点是24周PFS受试者的比例。结果显示，NEXAVAR组的24周PFS率为50%,安慰剂组为18%,两者具有显著的统计学差异，且NEXAVAR组的PFS显著长于安慰剂组(163天vs41天)。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/DTC研究：在一项包括欧洲、北美和亚洲多个中心的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，评估了NEXAVAR对放射性碘(RAl)难治的局部复发或转移性、进行性、分化型甲状腺癌(DTC)患者的疗效和安全性。试验中，共有417名患者被随机分NEXAVAR组的PFS比安慰剂组显著延长(图2-8),但在最终的OS分析中，两组之间没有显著的统计学差异。试验结束后，有161名(77%)安慰剂组的患者因疾病进展而转为接受NEXAVAR治疗。²²乙磺酸尼达尼布胶囊，通用名NintedanibEsilate,商品名OFEV,是由BoehringerIngelheim开发的一款可以抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(nRTKs)的小分子口服药(分子结构见图2-9)。该产品最早于2014年10月15日在美国以1类新药获批，用于特发性肺纤维化(IPF),2019-09-06扩增系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD);2020-03-09扩增用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。2014年11月、2015年、2017年依次在欧盟、日本、中核心临床研究IPF研究6:在国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的1个2期(Study1[NCT01335477])中，评估了OFEV对IPF患者的疗效和安全性。3个试验的设计非常相似，共有1231名受试者被随机分配至OFEV组和安慰剂组，主要终点是用力肺活量(ForcedVitalCapacity,FVC)的年下降率，关键次要终点是到首次急性IPF恶化的时间。结果显示，OFEV组的FVC年下降率为-60,安慰剂组为-191,具有显著的统计学差异，这一治疗效应在3个研究中是一致的(表2-4);与安慰剂相比，OFEV也可显著减缓IPF的恶化，但在生存期方面，两组之间没有统计学差异。国获批上市。Nintedanib可以抑制的RTKs包括PDGFRa、PDGFRβ、FGFR1-3、VEGFR1-3、CSF1R和FLT-3。除FLT-3外，其余的RTKs均与ILD的发病机制有关。Nintedanib与这些激酶的三磷酸腺苷(ATP)竞争性结合后，阻滞胞内信号传导，进而抑制成纤维细胞(导致肺纤维化形成的细胞)的增殖、转移和转化，减缓IPF患者用力肺活量(FVC)的下降速度，减慢肺纤维化的发展速度。Nintedanib还抑制一些nRTKs,包括Lck、Lyn和Src激酶。抑制FLT-3和nRTK对Nintedanib治疗ILD的作用尚不清楚。-191-115-114(27,235)(78,173)慢性纤维化ILD研究：在一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(NCTO2999178)中评估了OFEV对患有慢性纤维化ILD受试者的疗效和安全性。试验中共有663名患者被随机分配至OFEV150mg组(331名)和安慰剂组(332名),主要终点是FVC的年下降率。结果显示，安慰剂组的FVC年下降率较OFEV组多了107mL,具有显著的统计学差异。SSc-ILD研究：相比安慰剂组，OFEV组的FVC年下降率显著降低了41mL,相当于44%的相对治疗效果。但在mRSS(modifiedRodnanskinscore)得分上，OFEV组没有观察到明显的益处。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/米哚妥林，通用名Midostaurin,商品名RYDAPT,是由NovartisPharmaAG开发的一款口服小分子药(分子结构见图2-10),最早于2017年4月11日在瑞士获批，用于治疗系统性肥大细胞增多症(ASM)、系统性肥大细胞增多症伴发血液肿瘤(SM-AHN)、或肥大细胞白血病(MCL)。以及与cytarabine、daunorubicin联用治疗FLT3突变阳性的AML。Midostaurin是一款多种RTKs抑制剂。研究显示，Midostaurin的代谢产物CGP62221和CGP52421可抑制野生型FLT3、ITD和TKD突变的FLT3、野生型和D816V突变的KIT、PDGFRa/β以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC家族的活性。Midostaurin通过抑制FLT3受体，阻滞信号传导，进而抑制细胞增殖的能力，并在ITD/TKD突变FLT3、FLT3和PDGF过表达的白血病细胞中诱导细胞凋亡。Midostaurin还显示出抑制KIT信号传导、细胞增殖和组胺释放以及诱导肥大细AML研究7]:在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中评估了RYDAPT联合化疗对新诊断的FLT3突变AML患者的疗效和安全性。试验中共有717名受试者被随机分配至RYDAPT50mg组(360名)和安慰剂组(357名),主要终点是OS,同时在治疗周期内采用了包括daunorubicin和cytarabine在内的化疗药物。结果显示，相较于安慰剂+标准化疗，RYDAPT+标准化疗可以显著改善OS。另一个次要终点，事件无进展生存期(event-freesurvival,EFS),也表明RYDAPT+标准化疗相较于安慰剂+标准化疗可显著改善EFS,中位数分别为8.2个月SM研究：在一项单臂、开放、多中心的临床试验中，评估了RYDAPT单药对ASM、SM-AHN和MCL的疗效。试验共招募了116名成年患者，6个治疗周期后，73个KITD816V突变的患者中有46个病情出现缓解，16个非KITD816V突变的受试者中有7个。小分子化药(分子结构见图2-12),最早于2017年4月28日在美国以1类新药获批，用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的单药治疗，所以在服用本品前需先证实ALK阳性。布格替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在临床可达到的浓度下对包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)、FLT-3以及EGFR缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。在体外和体内试验中，布格替尼可抑制ALK的自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3、AKT、ERK1/2和S6的磷酸化。布格替尼还可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞株的体外增殖，剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。TKI初治晚期ALK阳性NSCLC(ALTA1L研究)⁸:在既往未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLC成人患者中开展的一项随机(1:1)、开放性、多中心试验(ALTA1L,NCTO2737501)证实了布格替尼的疗效。主要疗效终点为盲态独立审查委员会(BIRC)根据实体瘤疗效评价标准(RECISTv1.1)评价的PFS。BIRC评价的其他疗效结局指标包括确认的总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、颅内ORR和颅内DOR。共有275例患者随机接受布格替尼或克唑替尼。结果显示PFS统计学显著改善。本研究的疗效结果见表2-5。在数据截止点，总生存期数据尚不成熟。PartialResponse,%富马酸吉瑞替尼，通用名GilteritinibFumarate,商品名XOSPATA/适加坦，是由AstellasPharmaCo.Ltd.开发的一款靶向AXL+FLT3的小分子化药(分子结构见图2-13),最早于2018年9月21日在日本获批，用于治疗采用经充分验证的检测方法检测到FLT3突变的复发性或难治性AML成人患者。2020年11月19日，获得CDE“临床急需境外新药”的认定，2021年1月，基于境外数据以及中国受试者药代动力学数据在中国获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。吉瑞替尼为多种酪氨酸激酶受体(包括FLT3)的小分子抑制剂191,在外源性表达FLT3(包括FLT3-ITD、FLT3-TKD、FLT3-D835Y和FLT3-ITD可抑制FLT3受体信号和细胞增殖，可在表达FLT3-ITD的白血病细胞中诱导调Gilteritinib首次在Ib/II期试验中作为单一疗法在252名AML受试者中进行研究。携带FLT3突变的受试者的缓解效果最佳，ORR为49%,而野生型FLT3受试者的ORR为12%。核心试验为一项大型随机I期试验(ADMIRAL试验),在FLT3突变阳性的AML患者中将gilteritinib单一疗法与化疗进行比较评估，对照组的化疗由研究人员进行选择，包括MEC(米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷)、FLAG-IDA、在最初参加试验的371名受试者中，247名受试者接受了gilteritinib治疗，124名受试者接受了标准化疗。gilteritinib组的CR率为21.1%,而对照组的CR率为10.5%。与标准治疗组相比，gilteritinib组的中位OS明显更好(9.3个月比5.6个月),1年OS分别为37.1%比16.7%。gilteritinib组的EFS为2.8个月，对照组为0.7个月。进行移植并随后继续接受gilteritinib治疗的受试者获得了最佳结果。重要的，该试验的亚组分析表明，先前使用过FLT3抑制剂的受试者也观察到了对gilteritinib的反应，而细胞遗传学不利的受试者似乎并未受益。ADMIRAL试用药方案结果评价发布日期OS(2-year)=90%(95%Cl,73～1成人急性髓性白血病见图2-15),最早于2019年6月18日在日本获批，用于治疗伴有FLT3/ITD突变的急性髓系白血病。本品曾在2018年陆续获得FDA突破性疗法、快速通道、优先审评的认证，但最研究显示出积极的结果，但疗效的统计学显著性群体才显示出本品的疗效，此外，对其他疗效终点的分析也没有显示出统计学试验结果虽然显示Vanflyta对OS略有改善，但研究存在重要局限性，无法充分智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/核心临床研究Quizartinib在剂量递增I期试验中[10],对FLT3-ITD阳性AML受试者单药治疗后产单药治疗与化疗在复发/难治性FLT3-ITD阳性的AML患者中进行了比较。预先指定的化疗包括LDAC、且毒性可控。24522417312289715348383627245224173122897153483836274225222图2-17奎扎替尼临床试验的国家/地区分布(部分展示)开发的一款靶向CSF-1R+FLT3+c-Kit的小分子化药(分子结构见图2-18),CSF1R配体的过表达促进滑膜中的细胞增殖和积聚。在体外，TURALIO可抑制配体诱导的CSF1R自磷酸化和CSF1R介导的细胞系的增殖。Pexidartinib在体内也抑制了CSF1R介导的细胞系的增殖。本品曾获得FDA突破性疗法认证并于2019年8月2日在美国以1类新药获批，用于治疗腱鞘巨细胞瘤，当前，除美国外，在欧盟已递交上市申请，在中、日、中国台湾也已进入临床3期。针对色素沉着的绒毛结节性滑膜炎，2014年获得FDA孤儿药的认定，有关该适应症的开发，在多个国家如美、英、德已进入临床3期。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心试验ENLIVEN(NCT02371369)[11]中评估了TURALIO对症状明显的TGCT患者的疗效和安全性。试验中共有120名受试者被随机分配至TURALIO组(61名)和安慰剂组(59名),主要终点是第25周的总应答率(ORR),次要终点是第25周时受影响关节活动范围较基线的平均变化量和使用肿瘤体积评分(TVS)评估的第25周的ORR。结果显示，TURALIO组的ORR为56%,安慰剂组为0%,两者具有显著的统计学差异。TURALIO组的受影响关节活动范围平均变化量较安慰剂组，在第25周时显示出统计学上的显著改善。在所有接受了TURALIO治疗的病人中，使用RECISTv1.1评估的ORR为61%,持续缓解时间未达到显著差异。CopyrightO2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有在一项[12]双盲、随机、安慰剂对照的多中心3期临床试验JAKARTA组(96名)或者安慰剂组(96名),接受至少6个周期的治疗。主要终点是在第6组为1%(1人)。次要终点是在第6个周期结束时，通过MFSAFv2.0(Modified帕克替尼，通用名Pacritinib,商品名VONJO,是由杏国新药股份有限公司开发的一款靶向ALK2+CSF-1R+FLT3+IRAK1+JAK2的小分子化药，最早于2022年2月28日在美国获批，用于治疗血小板计数低于50×109/L的中危或高危原发性或继发性(红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)MF的成人患Pacritinib可抑制野生型JAK2、V617F突变型JAK2和FLT3,这些激酶有助于许多细胞因子和生长因子的信号传导，影响造血和免疫功能。MF通常与失调的JAK2信号传导有关。与JAK3和TYK2相比，Pacritinib对JAK2具有更高的抑制活性，在临床相关浓度下，Pacritinib不抑制JAK1。Pacritinib对其他细胞激酶(如CSF1R和IRAK1)表现出抑制活性，但其与临床的相关性尚不清楚。在一项[13]多中心、随机试验PERSIST-2中评估了VONJO对中危或高危原发性或继发性(红细胞增多症后或原发性血小板增多症后)MF并伴有脾肿大和血小板计数低于50×109/L的成人患者的疗效和安全性。受试者被随机分配至VONJO200mg组(107名)或者最佳可行疗法(bestavailabletherapy,BAT)组(100名)。患者脾脏体积减少的疗效结果如表2-6;接受VONJO200mg双日治疗的患者在24周时，脾脏体积比基线减少了27.3%,BAT组为0.9%,两组之间具有显著差异(图2-Web端(点击打开或拷贝链接至浏览器打开)CopyrightC2023智慧芽信息科技(北京)有限公司版权所有3.1全球FLT3相关专利分布特点的统计结果在智慧芽新药情报库→“专利检索”板块→“靶点”栏，输入关键词“FLT3”,检索后共得到16,091条医药类专利信息，现基于这些信息对全球专利的申请/授权趋势、简单法律状态、国家/地区、治疗领域进行统计。申请数呈逐年增加的趋势，其中2020年达到了1432个申请。然而，从2020年到2023年，专利申请数急剧下降，仅有69个申请。这种趋势可能是由于多个因素导致的，例如行业竞争加剧、技术进步放缓等。共5280项，其次为“审中”,共4589项(图3-2)。智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/ 受理局接收到最多的专利申请，共有2660个。其次是世界知识产权组织、欧洲专利局和中国，分别有2344、1645和1565个申请。除受理外，在申请方面，美国是申请专利数最多的国家，共有657个申请。其次是中强的创新能力。治疗领域分布：肿瘤是申请专利数最多的治疗领域，共有10151个申请和5620个申请。澳大利亚肿瘤肿瘤感染4,181图3-4主要治疗领域分布3.2Top1专利申请机构NovartisAG的专利分析3.2.1NovartisAG专利统计概况和共享资源的趋势。ClinicNationalHealthiatian(1)BostonResearchUniversity(17)SuirfaceUniversityofCalifornia(187)esChinookTherapeutics,sInc.(47)California.InstituteofTechnology(17)UniversitedeNantes(2)TheOhioStateooHaryalinstituteLtd(4a-Farberfnc.(217)Brigham.Cancerfnc.(217)Brigham.Amgen,Inc.(637)OhioStateInnovationFoundation(28)InstitutNationaldelaSanteetdeeeLondon!?y-MaximiiLtd.(1)表3-1。(点击图片，登录后可查看更多信息)智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务/表3-1Novartis公司FLT3靶向药的核心专利公开号申请日法律状态1孢菌素的常规烷基化或酰化来制备。2作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶药物中的应用以及治疗涉及反常的FLT3受体酪氨酸激酶活性的疾病的方法。专利仍在授权状态外，其他国家的同族专利已因到期、驳回等原因而失效3MCL-1抑制剂和米哚妥林的组合、及其用途和药物组合物晶、或其溶剂合物包括水合物，和(b)Mcl-1抑制剂及其组合物和用途。2019-11-14家的同族均在审查中，尚未有同族专利获得授权4伊马替尼和米哚妥林在制备治疗胃肠道基质肿瘤药物中的应用本发明涉及包含伊马替尼或其可药用盐和米哚妥林或其可药用盐的组合在制备用于治疗胃肠道基质肿瘤、例如伊马替尼抗药性胃肠道基质肿瘤的药物中的用途。2004-09-17处于失效状态5ChironCorp.作为酪氨酸激酶抑制剂的喹啉酮衍生物将该有机化合物或该有机化合物的药学上可接受的盐与载体和水混合以制造含种治疗患者的方法，包括向有此需要的患者施用如本发明所述的药物制剂。2001-09-11多维替尼乳酸盐6可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍本发明涉及二芳基脲衍生物在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途或制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途、使用二芳基脲衍生物治疗所述疾病的方法、含有二芳基脲衍生物的用于治疗所述疾病的药物制剂、用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有这些新的二芳基脲衍生物的药物制剂、制备新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用于治疗动物或人体的这些新的二芳基脲衍生物。72一氨基-6-苯胺基嘌呤及其作为药物的用途基)氨基甲酰基或-NH-S(O)i-R8或-NH-C(O)-R9;q是1-5。这些化合物抑制p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶和蛋白酪氨酸激酶pp60c-src,可用于治疗过度增殖性疾病，例如肿瘤疾病，和响应于蛋白酪氨酸激酶pp60c-src活性制作用的疾病，特别是骨质疏松症。2000-02-16该专利的标题为“作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物”,摘要为“本发明涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗涉及反常的