恒瑞医药专利分析报告

恒瑞医药专利分析报告江苏恒瑞医药专利分析报告2016.5.132015年恒瑞医药全年实现营业收入93.16亿元，比去年同期增长了25.01%，公司产品涵盖了抗肿瘤药、手术麻醉类用药、特色输液、造影剂、心血管药等众多领域。而2015年该企业累计投入研发资金8.92亿元，较上一年度增长36.76%，研发投入占营业收入的比重达到9.57%。近年来其属下的美国研究所、上海研发中心以及成都研发中心积极开展创新药物研究的上游工作，如靶结构的确立、新化合物的结构设计等。而连云港科研中心主要承担工艺开发、制剂研究、质量标准的制定、药理毒理评价、样品提供等下游研究工作。上海医学部主要从事新药临床研究工作。四大研究中心及上海医学部形成独立的创新体系，整个创新体系的建立大大提高了公司的创新能力。本文通过对恒瑞医药已公开的专利进行分析来初步了解恒瑞的研发动态。本报告数据采集自SOOPAT专利检索以及汤姆森数据库，统计时间截止于2016年5月13日，由于报告中数据采集范围和专利分析工具的限制，加之水平有限，报告的数据、结论和建议仅供公司内部参考。1．专利申请概况截止2016年5月13日，恒瑞医药已公开的总的专利申请量为233件，无效专利87件，有效以及在审的专利共146件（有效专利98件，在审48件）。按照专利类别区分，这146件专利中有64篇化合物专利、14篇晶型专利、24篇制备方法专利、32篇组合物制剂专利、11篇生物药相关专利以及1篇分析检测专利。如图1所示，总的专利申请量■中国专利授权量图1：恒瑞医药的专利申请量以及专利授权专利量注：2014年、2015年以及2016年专利存在尚未公开的情形2．仿制药2.1多西他赛恒瑞是国内较早进行“进口替代的医药公司之一，通过首次仿制国外大药企的重磅炸弹产品迅速抢占外企的市场份额。其首仿品种多西他赛于2003年上市。2015的销售数据显示，多西他赛销售额占比依然稳居第一，这离不开恒瑞医药的仿制药专利布局策略。原研公司法国的阿文蒂斯持有多西他赛的重要专利：多西他赛起始物的制备方法专利（专利号：93118203.4，以下简称93专利）以及多西他赛三水合物的方法专利（专利号：95193984.X，以下简称95专利）。而恒瑞医药制备多西他赛产品所使用的起始物与93专利不同，另外多西他赛的终产啶+奥替拉西、碘克沙醇。恒瑞医药于2007年6月申请了七氟烷的制备方法专利（专利号：ZL200710128120）以及阿曲库铵制备方法专利（专利号：ZL200710128125）。2007年7月申请保护了碘佛醇的制备方法专利（专利号：ZL20O710128124）,从中可以看出恒瑞医药仿制药的专利规避情况。2.2仿制药的国际化战略2011年12月20日,恒瑞医药生产的抗肿瘤药伊立替康注射液通过美国FDA认证,成为在美国上市销售的首个中国制造的注射剂。2012年8月,恒瑞医药生产的注射用奥沙利铂获准在荷兰上市。2014年11月,恒瑞医药的公司生产的注射用环磷酰胺获准在美国上市销售。2015年,恒瑞医药生产的注射用伊立替康通过认证,获准在日本市场销售。2015年11月,恒瑞医药生产的吸入用七氟烷通过美国FDA认证，获准在美国市场销售。这种国际化战略实施离不开恒瑞药业的PCT专利布局。伊立替康的化合物专利于2004年7月13号到期，恒瑞医药在2007年7月申请保护了伊立替康的制备方法专利（专利号：ZL200710128122），随后在2009年12月以PCT形式申请保护了伊立替康的制剂专利（公开号：WO2011066684）,并在多个国家进行布局。而奥沙利铂的化合物专利只在美国和日本进行布局，且早在1998年即过期。2007年5月恒瑞医药申请了奥沙利铂制备方法专利（专利号：ZL200710104669），另外从恒瑞医药的总的PCT专利申请数量来看，未来不只有仿制药出口，其自主研发的创新药也将在国际市场占有一定的份额。3．创新药恒瑞医药始建于1970年的制药厂，历经四十年发展，一跃成为国内最具创

药物研究所和江苏恒瑞医药共同开发的一种环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制剂，是一种非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)，用于缓解骨关节炎的疼痛症状。恒瑞医药于2000年申请的专利(专利号：ZL00105899.1)保护了艾瑞昔布的化合物结构、制备方法以及适应症，该专利在2004年2月以单独提交方式向美国专利局申请，并获得保护。直到2009年恒瑞医药才以PCT形式申请了艾瑞昔布的晶型专利(公开号：W02010081341)，并在中国和香港获得了专利保护，有效延长了该药物的专利保护期，见表1。表1：艾瑞昔布的专利列表申请号专利类别申请日法律状态PCT专利申请号专利类别申请日法律状态PCT专利申请人结构通2000/4/17有权无，2003年在美中国医学科式，制国申请了化合学院药物研备方物专利究所，江苏法，适US2004002995恒瑞应症1晶型2009/1/13有权WO201008134江苏恒瑞ZL00105899.1ZL20091000304主要内容保护艾瑞昔布的化合物结构保护艾瑞昔年12月26日（优先权日），后以PCT申请公开（公开号：WO2009082881A1）,已在美国、欧洲、日本及中国获得授权。在该专利实施例中，采用的是盐酸盐形式。而在2009年，恒瑞又申请了磷酸盐保护（公开号:WO2010135944A1）,即API形式。因糖尿病治疗的最终解决方案往往是联合用药，和不同靶点药物的联合用药的专利布局也成为抗糖尿病药物的一大特色。其中，瑞格列汀与罗格列酮或吡格列酮的联合用药也已申请了专利，并获得授权（公开号：WO2011009360），然而与二甲双胍联合用药相关的两个发明申请法律状态为视撤，即尚未获得有效保护，见表2。表2：磷酸瑞格列汀的专利列表申请号专利类别申请日法律状态ZL200880009761结构2008/11/27，有权通式，优先权申请号专利类别申请日法律状态ZL200880009761结构2008/11/27，有权通式，优先权制备日:2007/12/2方法6用途CN20091004707制备2009/03/05无权/5方法视撤用途PCT专利WO2009082881无申请人上海恒主要内容保护了瑞格列汀的化合物结构公开了瑞格列汀的制备方法以及用及用途盐以及它的用途专利ZL200910140397联合用药2009/7/21有权WO2011009360江苏恒瑞保护了瑞格列汀与罗格列酮或者吡格列酮的联合用药CN201080014187制剂2010/3/8无权/视撤WO2010111905江苏恒瑞公开瑞格列汀二甲双胍组合物脯氨酸恒格列净为恒瑞自主研发的国家1.1类抗糖尿新药，属于SGLT-2抑制剂，目前处于2/3期临床研究。恒格列净化合物专利最早申请于2010年8月10日（优先权日），后以PCT申请公开了一种C-芳基葡糖昔衍生物通式化合物（公开号：WO2012O19496）,随后陆续进入欧洲、日本、美国、俄罗斯、中国和台湾。2014年该化合物专利在中国获得授权（专利号：ZL201180003767）。由于企业为了尽量延长药物保护期，该药物目前还未公开其他外围专利，后续将会进一步跟踪。呋格列泛于2014年5月获得中国化药1.1类临床批件，目前仍处于临床一期阶段。该药是由江苏恒瑞研发的一种用于治疗2型糖尿病的GPR40激动剂。其具体的化合物结构还未公开，但恒瑞医药在2012年前后共有3件关于GPR40激动剂的化合物专利申请，其中有一件以PCT申请公开（公开号：

利申请申请人申请日/优先权日申请号主题靶点法律状态PCT上海恒瑞，江苏恒瑞2012/8/22,2011/09/29CN201210300982苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40实审无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/9/19,2011/9/26CN201210351802稠合环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权无上海恒瑞，江苏恒瑞2012/12/27,2012/01/12zl201280011690多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用GPR40有权WO2013104257聚乙二醇洛塞那肽是由恒瑞医药和豪森医药合作研发的一种GLP-1受体抑制剂，用于治疗2-型糖尿病，目前处于临床三期。其相关的专利有ZL20O680O0O411.4,ZL201110137330.1,见表4。表4：聚乙二醇洛塞那肽的专利列表申请号申请日PCT专利申请人主要内容类别ZL2006800004112006/01/10W02006074600保护了一种GLP-1受药，江苏体抑制剂豪森ZL2012800181582011/05/19WO2012155780江苏豪保护了洛塞那肽的聚申请号申请日PCT专利申请人主要内容类别ZL2006800004112006/01/10W02006074600保护了一种GLP-1受药，江苏体抑制剂豪森ZL2012800181582011/05/19WO2012155780江苏豪保护了洛塞那肽的聚森，宏创乙二醇修饰方式医药WO2011050684江苏恒瑞保护了阿帕替尼的复方组合物WO2011050684江苏恒瑞保护了阿帕替尼的复方组合物4ZL02138671.4,继而又提交PCT申请（公开号：WO2005000232）并陆续在中国、美国、日本、及欧洲获得授权，为药品的后续研发及上市提供了绝对的专利保护。在研发过程中,江苏恒瑞又陆续申请了相关的外围专利。其中,由于该化合物在使用过程中存在稳定性、生物利用度等问题,发现将其制备成相应的盐能够解决这一问题,所以江苏恒瑞重点对其盐类专利进行了保护（公开号：WO2010031266A1）,包括有机盐、无机盐及成盐方法。为了进一步巩固保护的范围,江苏恒瑞对适应症及联合用药也进行了比较全面的布局,适应症中使用“增生性疾病”一词使适应症范围扩大化,为开发其多适应症埋下伏笔。表5：甲磺酸阿帕替尼的专利列表申请号专利类别申请日PCT专利申请人主要内容ZL02138671.4结构通申请号专利类别申请日PCT专利申请人主要内容ZL02138671.4结构通2002/11/27式、制备方法、用途W02005000232南京凯衡杭州容立保护阿帕替尼的化合物结构ZL20081014965衍生物ZL20081014965衍生物2008/9/161ZL20081014965复方2008/9/160WO2010031266江苏恒瑞保护了阿帕替尼的盐类衍生物WO2010031265江苏恒瑞保护了阿帕替尼的复方组合物ZL20091020916复方2009/10/28Varubi®,恒瑞将被授权负责该药在中国的临床开发、注册、生产及销售。原研公司拥有化合物专利的绝对保护（公开号：WOO3O51840）,保护期至2022年（授权公告号：CN1606545B）。除化合物专利外，原研公司将布局的重点首先放在了药物的晶型方面，目前药用晶型即罗拉吡坦盐酸盐一水合物的结晶形式，其专利已在中国获得授权（授权公告号：CN101437821B），保护期至2027年。这篇专利中同时也将药物盐酸盐的两种无水结晶形式纳入了保护范围，在其分案申请（授权公告号：CN102276606B）中，重点保护了药物的甲磺酸盐的四种晶型。此外针对此药用晶型的制剂形式原研公司也申请了专利保护（授权公告号：CN101460151B），Tesara关于罗拉吡坦的在中国的专利保护情况见表6。表6:罗拉毗坦的在中国的专利保护情况技术分类申as苗开号洽码狀杏坤烁日CN15Q6545ACN3BJ6M5B^(XJ2/12/17isynfufYf结呜通式/中叵拓/CMW16n257ACN1OL6T92573授戌200S/3/20ZW3/Z0剧番方法CN1CW447510Af实审2MB朋0/CW1022034I62ACN1O22th*flt2fl.趣2009阳2D29/9/4CH1CW49WB3A(Z009/S/4/cwioia«2uCN10U3783ia授如7御可MCN1O2276-6O6ACN10Z2766Ci6a授板2007/4/^12U27/4/4CN1897942A12C04/12/20f制择!1/1紿用药/Ci4iO14&015iACNioi^eoisia2007/JZJ2D2?W4tHJCra/ihllBaAf实串2W7/4^/f实申201D/S/12/CN1O1U&753Af2M5/12/?/了一种可用作TPO受体激动剂的通式化合物，该专利先后在14个国家进行专利布局，并于2012年在中国获得授权（专利号：Zl201080002684），可能披露了海曲泊帕乙醇胺的化合物结构。3.5麻醉剂-甲苯磺酸瑞马唑仑甲苯磺酸瑞马唑仑是由恒瑞医药研发的一种GABAA受体激动剂，是一种麻醉剂，目前处于临床二期试验。葛兰素史克于2000年提交的PCT申请中公开了一种GABAA受体激动剂（公开号：WO00069836）,并在美国、日本、欧洲等多个国家进行布局，但是该PCT专利并未进入中国。恒瑞医药在2012年提交的PCT申请中公开了一种具体化合物的甲苯磺酸盐衍生物（公开号：WO2013029431）,该托西酸盐具有很好的化学及光学纯度、热稳定性和水溶性，且结晶的稳定性显著好于成盐所得的其它晶型。该专利并在中国大陆和台湾获得授权（专利号：ZL201280003321），可能披露了甲苯磺酸瑞马唑仑化合物结构。3.6生物药2015年恒瑞医药投资8.5亿元创建苏州盛迪亚生物医药有限公司，这一举动表明了恒瑞医药在生物药领域研发的决心。目前恒瑞医药生物药产品储备丰富，其中长效胰岛素INS061、ADC单抗SHR-A1201、Anti-IL17抗体SHR1314、PD-1抑制剂均具10亿元产品的潜力。2015年9月1日，恒瑞医药与美国Incyte公司在美国达成协议，将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体（代号“SHR1210”）项目有偿许可给美国Incyte公司。表7中列出了一件关于PD-1抗体的PCT专利申请（公开号：WO2015085847）.优先权日为2013年12月12日，并进入中国，因此该专利申请可

印度进行专利布局，因此该专利可能披露了升白药19k的生物序列。表7:恒瑞医药在生物药领域的专利申请申请日申请号发明名称法律状态领域靶点同族2006/10/30ZL200610142737水溶性聚合物修饰的G-CSF偶联物有权白血球减少症G-CSF无，但有相同专利WO20091031992012/5/23ZL201280002760一种聚乙二醇干扰素偶联物有权抗病毒干扰素偶联物WO20121714292012/5/23CN201410394786一种聚乙二醇干扰素偶联物实审抗病毒干扰素偶联物WO20121714292012/11/22CN201280011736人胰岛素类似物及其酰化衍生物实审糖尿病胰岛素类似物WO20130869272012/11/22CN201510174792人胰岛素类似物及其酰化衍生物实审糖尿病胰岛素类似物WO20130869272015/122CN201410593726抗体偶联物公开抗肿瘤Erbb-2WO20151134762014/10/10CN201480003657人松驰素类似物实审纤维化疾病以及心血管疾病人松驰素类似物WO20150671132014/10/27CN201480003663IL-17A结合物实审炎症和自身免疫性疾病IL-17AWO20150706972014/11/14CN201480011008PD-l抗体、其抗原结合片段实审抗肿瘤免疫治疗WO20150858472014/12/11CN201480010804VEGF与PDGFRp双特异性融合蛋白实审抗肿瘤VEGF与PDGFRPWO20151098982014/12/25CN201480010798IL-15异源二聚体蛋白实审抗肿瘤免疫治疗WO20151039284.其他在研项目

热门靶点展开研究。另外心血管领域也是恒瑞医药的研发重点。其具体的专利申请情况见表9。表8：恒瑞医药的1.1类新药研发代码/药物通用名状态领域靶点原研公司SHR464临床痛风URAT1恒瑞0一一.期期抑制剂SHR030临床风湿性关JAK抑恒瑞2一一.期期节炎制剂SHR739临床黑色素瘤MEK抑恒瑞0一—期期制剂SHR639临床乳腺癌，食CDK4/6恒瑞0一—期期管鳞癌抑制剂SHR368临床前列腺癌AR抑制恒瑞一晋口无】

甲磺酸氟马替尼临床三期■—期慢性髓细胞性白血病Bcr-Abl酪氨酸激酶恒瑞，豪森HAO472临床一一.期期急性骨髓白血病恒瑞，上海交通大学马来酸吡咯替尼临床二期HER2阳性转移性乳腺癌EGFR抑制剂恒瑞苹果酸法米替尼临床—期■—初晚期结直肠腺癌酪氨酸激酶抑制剂，VEGFR等多靶点激酶抑制剂恒瑞M6G临床术后疼痛Mu-opioiPaion，恒#表9：恒瑞医药化合物专利申请的内容简介（公开时间：截止2016年4月8日）申请人申请日优先权日申请号法律状态简要内容领域靶点：通式以及列出了具体化合物中医药研究所江苏恒瑞2000/4/17CN00105899.1有权抗炎药中医药研究所江苏恒瑞2000/7/11CN00120761.X有权抗炎药欧科生2002/12/1WO2003有权抗肿瘤类/NK1拮抗剂

江苏恒瑞72001/12/18051840CN02825561江苏恒瑞2004/5/20CN200410042362有权抗菌药011■叫COO■上海恒瑞2006/4/5WO2007112669CN200610066400有权糖尿病/DPPIV抑制剂§严RllR2占、

上海恒瑞2006/8/302006/1/27WO2007085188CN200610122000有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂R5巳日白血球减少症/G-CSF偶联物江苏恒2006/10/3CN20061有权瑞00142737o'R2oH□0^N-C3-CSFH

阻塞性气道疾病/MMP-12抑制剂2006/12/1WO2007乂AHR1&叭启劭"°'Nl(H卡江苏恒3068474有权°尢UIA瑞2005/12/1CN2006840032566WO2009抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒2007/8/15024016有权瑞CN20071*0141874

上海恒WO2008糖尿病/DPPIV抑制剂瑞2008/1/23089636有权l\r\江苏豪2007/1/23CN20101电nhA，:I森0229236YQof%WO2009糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒2008/1/23094866有权hn^rY'vV瑞2007/1/23CN20081h"Hh0004727甲QR1Q拎°7WO2008抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒2008/4/11138184有权QRa//J/瑞2007/5/14CN200810087564

2008/5/14WO2008抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂上海恒138232有权2008/4/11瑞CN200880015008江苏国WO2009抑郁症/5-HT，NA与DA华149649有权上海医药2008/6/10CN200810038745WO2009抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂上海恒2008/6/30012647有权瑞2007/7/20CN20081^O_XXF°冲y"：丿飞t*i」「厂讯」01276223疥

江苏恒瑞2008/9/16WO2010031266CN200810149651有权抗肿瘤类/酪氨酸激酶抑制剂2008/10/2WO2009糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒4065298有权NrlnU口止Ar.JkA才、丿尸瑞2007/10/2CN2008850009683'1FHCJ〔I)升2008/11/2WO2009糖尿病/DPPIV抑制剂上海恒7082881瑞2007/12/2CN20088有权FLJir、丿2，60009761A

上海恒瑞2009/1/42008/1/10WO2009092276CN200980000198有权血小板减少症/TPO受体激动剂%-w冷屛HN.R上海恒瑞2009/2/62008/2/21WO2009103218CN200980000247有权血小板减少症/TPO受体激动剂禺叫心江苏恒瑞上海恒瑞2010/2/4CN201010109040有权抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂r、〜占分"亦q或丫―討由飞：c5厂

江苏恒瑞上海恒瑞2010/3/32009/03/05WO2010099698CN201080002681有权糖尿病/DPPIV抑制剂F吸f江苏恒2010/3/10WO2010糖尿病/SGLT2抑制剂瑞102512上海恒2009/03/05CN20108有权瑞0002682OR3M江苏恒WO2010血小板减少症/TPO受体激动剂2010/5/28瑞1421372009/06/1有权Q：上海恒CN20108n-NH〜兀Jn瑞丄0002684冷囂%耳

江苏恒瑞上海恒瑞2010/8/262009/09/14WO2011029265CN201080030048有权抗肿瘤类/蛋白激酶抑制剂:冷H叟用Ro1XX丿RN江苏恒2010/9/14WO2011抗肿瘤类/Plk激酶抑制剂瑞0355342009/09/2有权K良、，犬、/爸”瞪■■介尹上海恒2CN20108hJL”L1瑞0021343mRiRs江苏恒2011/1/14WO2011抗肿瘤类/Plk激酶抑制剂瑞1132932010/03/1有权上海恒9CN20118MW烽瑞0002067rR、6

江苏恒上海恒瑞2011/3/30CN201110083463有权糖尿病和代谢性综合症/GPR119激动剂江苏恒2011/04/2WO2011血栓/PAR-1拮抗剂瑞9140936有权,严NH\上海恒2010/05/1CN20118瑞10002959上海恒WO2012糖尿病/SGLT抑制剂瑞2011/6/30019496有权江苏恒瑞2010/8/10CN201180003767

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江苏豪WO2013抗肿瘤/MTOR森2012/7/3016999有权江苏恒2011/8/4CN20128W〔:〕瑞0018231r宀丄入+牝上海恒2011/9/7WO2012糖尿病和代谢性综合症/GPR119激动瑞041158有权剂2011/08/0江苏恒瑞3CN201180004613江苏恒2011/12/2WO2012抗肿瘤类/Hh2088411实审瑞2010/12/22CN201180059833A-R?

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