药物分析一 药品质量研究的内容与药典概况

1第一章

药品质量研究的内容与药典概况学习要求掌握药品质量和稳定性研究的目的与内容、药品标准制定的方法和原则熟悉药物分析的术语，药品标准的类型，中国药典的进展和内容，主要国外药典的内容了解药品检验的基本程序2药品标准：根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所指定的，用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。3示例：阿司匹林（P11)

品名；结构式；分子式与分子量；化学名;含量规定；性状；鉴别；检查；含量测定；类别；贮藏；制剂国家标准：《中华人民共和国药典》2010版456药品标准的内涵：真伪鉴别、纯度检查、品质要求三个方面集中表现为使用过程中的安全性、有效性和质量可控性7突发事件和药害事件事件状况原因问题“齐二药”亮菌甲素误用二甘醇导致13人肾衰死亡程序松-素质低-降成本-失职辅料问题:管理、质量安徽华源“欣弗”事件输液导致11人死亡擅改工艺：灭菌-降温度-缩时间-增容量，无菌热原不合格仿制与改剂型问题：剂型与工艺合理性、资料真实性上海华联“甲氨蝶呤”事件鞘内注射导致130人神经损伤降低成本共用生产线-清场不彻底GMP管理与执行问题巴拿马“TD甘油”事件化工辅料出口，巴拿马重包装，误作口服制剂，多名儿童死亡化工辅料误作药用-任意修改标签化工辅料出口管理问题美国百特“肝素钠”事件百特所用常州凯普原料导致4人死亡、300多人不良反应凯普未注册-直接供美原料-未GMP认证、FDA亦未认证非药用原料出口管理问题第一节药品质量研究的目的8制定药品标准，加强对药品质量的控制及监督管理，保证药品的质量稳定均一并达到用药要求，保障用药的安全、有效和合理药品质量的优劣直接影响到药品的安全性与有效性，关系到用药者的健康与生命安危。9药品标准方面制药企业一直没有成为标准制修订工作的主体、标准提高的良性机制尚未形成标准经费长期投入不足，导致质量标准项目缺乏、方法老化、限度宽松全部国家标准中，只有约占五分之一的品种即《中国药典》收载的品种（3214种）能在五年内实现全面修订提高其余标准大都十几年或几十年没有修订，难于实现对药品质量的有效控制10意义：1）制订并贯彻统一的药品标准，将对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用2）搞好药品标准工作，必将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展11《中华人民共和国药典》简称为《中国药典》内容凡例:解释和使用药典的指导原则正文:所收载药品或制剂的质量标准附录:制剂通则、通用检测方法和指导原则第二节药品质量研究的主要内容12中国药典配套使用的相关书籍：①《临床用药须知》②《药品红外光谱集》③《中药彩色图集》④《中药薄层彩色图集》⑤《中国药品通用名称》13一、药品质量标准术语收载在《中国药典》凡例中凡例：是为正确使用《中国药典》进行药品质量鉴定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定有关规定具有法律约束力14为所收载药品或制剂的质量标准基本内容有：品名；结构式；分子式与分子量；来源或化学名;含量或效价规定；处方；制法；性状；鉴别；检查；含量测定；类别；贮藏；制剂示例P11：阿司匹林（一）正文15制剂通则；生物制剂通则；1.主要内容通用检测方法；生物检测法；

试药和试纸；溶液配制；原子量表制剂通则有：片剂；注射剂等21种，均有规定检查项目。

2.内容举例通用检测方法有：一般鉴别方法；分光光度法色谱法；一般杂质检查等。试液、指示剂、标准溶液的配制与标定等。（二）附录16中文药名：照《中国药品通用名称》命名英文药名：采用国际非专利药品命名原则(INN)

有机药物化学名：《有机化学命名原则》（三）药品名称17（四）性状对药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映的是药物特有的物理性质1.外观性状：色泽、聚集状态、臭、味、在空气中的稳定性等182.溶解度中国药典凡例有明确的规定极易溶解、易溶、略溶、微溶等193.物理常数熔点比旋度吸收系数馏程折光率粘度相对密度酸值碘值20（五）鉴别不完全代表对该药品化学结构的确证21反映了药品安全性和有效性的试验方法和限度、均一性和纯度等制备工艺要求等标准规定的杂质检查项目指药品在按既定工艺进行生产和正常的贮藏过程中可能含有或产生并需要控制的杂质改变生产工艺要考虑修订有关项目（六）检查22安全性：异常毒性、降压物质、热原、细菌内毒素、无菌等有效性：以临床疗效评价均一性：溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度：杂质检查23（七）含量测定采用规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。一般采用化学、仪器或生物测定方法24（八）制剂的规格系指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量，即制剂的标示量。例：盐酸雷尼替丁注射液：①2ml:50mg；②5ml:50mg。25（九）贮藏药品的质量和有效期限直接受贮存条件和保管环境和条件影响，凡例中用不同的术语表示贮存和保管的基本要求。例：遮光、密闭、密封、阴凉处、凉暗处、冷处等26（十）检验方法和限度检验方法:

采用其他方法时，应与药典方法作比较试验，在仲裁时，应以药典方法为准。限度：★原料药含量(%)，一般按重量计；

★如规定上限为>100%时，是指药典方法可能达到的数值，并非真实含有量；

★如未规定上限，是指不超过101.0%；★制剂的含量以标示量的百分含量表示。27

标准品：是指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量测定或效价测定的标准物质，按效价单位计，以国际标准品进行标定。

对照品：为化学药品标准物质，除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。（十一）标准物质28（十二）计量（1）法定计量单位名称和单位符号

长度、体积、压力等（2）滴定液和试液的浓度

单位：mol/L

区别：XXX滴定液（YYYmol/L）需精密标定

YYYmol/LXXX溶液不需要精密标定29（3）温度

通常用℃表示温度的描述：

水浴温度：除另有规定，均指98℃~100℃

室温（常温）：指10℃~30℃

放冷：指放冷至室温（4）常用比例符号%：%（g/g）、%（ml/ml）

%（ml/g）、%（g/ml）（5）液体的滴：

20℃时，1滴=0.05ml，1.0ml水为20滴30

1.称重与量取

称取：0.1g，指0.06-0.14g2g，指1.5-2.5g2.0g，指1.95-2.05g

称定：指所称取重量的百分之一

精密称定：指所称取重量的千分之一

精密量取：指符合所量体积移液管的精密度

“约”若干：指不超过规定量的±10%（十三）精确度312.恒重除另有规定外，指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。注意：干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行，炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。323.空白试验试验中的“空白试验”是指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。33三、药品标准制定的原则以保证药品质量可控、安全有效为目的坚持“科学性、先进性、规范性和权威性”原则34科学性根据药品剂型、生产工艺、流通、使用各个环节的实际因素，科学地设定检查、含量测定等项目和要求。倡导简单实用、经济环保、符合国情352.先进性对于多企业生产的同一品种，标准的制定做到“就高不就低”。

在国情允许条件下尽可能采用先进的方法或技术。如果所研究的新药国外已有标准，国内标准要尽量达到或超过国外的标准。363.规范性需按照SFDA颁布的法律、规范和指导原则、的要求进行。374.权威性具有法律效力例：某厂生产的某原料药经检查，杂质检查不合格，应该如何处理？A.降价处理B.烧掉销毁

C.内部使用

D.重新精制38四、药品质量研究的内容名称性状鉴别检查含量测定贮藏39原料药制剂在确证化学结构或组成的基础上进行，更注重于自身的理化性质与生物学特性、稳定性、杂质与纯度的控制。在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和稳定性。侧重点40（一）原料药的结构确证常用：有机光谱分析法元素分析、紫外-可见吸收光谱、IR、NMR、MS、粉末X-射线衍射、单晶X-射线衍射、热分析等41（二）命名原则原则上按INN命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。1.主要原则

（1）药品的名称应明确、简短、科学基团关系，采用通用词干体现如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮42（2）避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵43（3）

对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。扑尔敏→马来酸氯苯那敏安定→地西泮羟氨苄青霉素钠→阿莫西林442.化学原料药命名细则（1）无机化学药品：

简单的化学名，或常用的通俗名

氯化钠盐酸45（2）有机化学药品：简短的化学名，或习用的通俗名，也可根据药物的具体情况，采用音译如：Morphine吗啡意译如：paracetamol对乙酰氨基酚音意合译如：Chloroquine氯喹46盐类药品：酸名列前，盐基列后

硫酸链霉素

酯类药品：可直接命名为XX酯氯贝丁酯季铵类药品：一般将氯、溴置于铵前

苯扎溴铵

47（3）天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟碱青蒿素483.化学药物制剂的命名细则4.中药通用名称命名细则49（三）药物的性状是药品质量的重要表征外观、臭味、溶解度、理化常数等501.外观与臭味外观性状是对药品的色泽和外表的感官规定允许药品因生产工艺不同而性状稍有差异性状对质量有较大影响时要严格控制臭是指药物本身固有的味道对毒、剧、麻药，不做“味”的记述512.溶解度在一定温度、压力和溶剂条件下，一定量的饱和溶液中溶质的含量与药物的化学结构和溶剂的特性有关通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。523.物理常数（1）熔点定义：系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。53初熔全熔样品发毛收缩熔融同时分解：产生气泡、变色或混浊的现象初熔：局部液化并出现明显液滴全熔：供试品全部熔化54法定测定方法：未注明时，均指第一法第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质55（2）比旋度不对称碳原子↓旋光现象↓旋光度↓比旋度：指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。56

可用于鉴别药物、检查药物的纯度和含量测定

式中，D为钠光谱的D线（589.3nm），t为测定时的温度。如奎宁和奎尼丁的鉴别：奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。57（3）吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度

百分吸收系数溶液浓度1g/100mL

液层厚度1cm用于：鉴别、含量测定58（四）药物的鉴别——真伪依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，来证明已知药物的真伪。已知物的鉴别注意综合分析：阴性→伪阳性→不一定是真59鉴别试验选择的原则有一定的专属性和灵敏度尽可能采用药典收载的方法选用2~4种不同类型的方法，化学法与仪器法结合60（五）药物的检查——优劣

药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等61包括四个方面安全性：异常毒性、降压物质、热原、细菌内毒素、无菌等有效性：以临床疗效评价崩解时限、溶出度、含量均匀度等均一性：溶出度、装量差异、含量均匀度等纯度检查：杂质检查62测定药物中主要有效成分的含量含量测定：用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行的测定效价测定：以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照、采用量反应平行线测定法等进行的生物活性（效力）测定（六）含量（效价）测定——优劣631.常用方法选择原则（1）容量分析法原料准确度高、精密度好、仪器设备简单、成本低、简便快速；专属性不强（2）重量分析法原料准确度高、精密度好；操作繁琐费时、样品用量多64（3）光谱法

UV法：准确度较高、精密度较好、操作简便快速；主要用于原料药、单方制剂、含量均匀度和溶出度的测定

荧光法：专属性较UV强

原子吸收分光光度法：专属性、灵敏度均较高、用于金属元素的测定65（4）色谱法（HPLC、GC、TLC）具有很高的分离能力、准确度、精密度和灵敏度；广泛用于制剂的含量测定（5）其他方法抗生素微生物测定法、酶分析法、放射性药品检定法、氮测定法、旋光度测定法、电泳法等662.含量限度的确定（1）根据不同的剂型如：维生素B1

原料药≥99.0%

片剂90.0~110.0%

注射液93.0~107.0%67（2）根据生产工艺的实际水平如：积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%

盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0~105.0%68（3）根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些（4）根据所选方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%

69（七）贮藏考察温度、湿度、光线、容器包装及封闭状态等对药品贮存过程中质量稳定性的影响。避免或减缓药品在正常的贮存期限内的质量变化贮藏要求及有效期限的设置，通过稳定性试验确定70影响因素试验：高温、高湿度、强光照射、破坏试验加速试验：在高温、高湿度环境中贮藏，第1、2、3、6个月末取样并测定，考察各项指标的变化长期试验：接近实际贮藏条件下放置，按一定日期取样测定，考察药品有效期考察项目：P45五、药品稳定性试验原则和内容71六、药品标准的制定与起草说明质量标准：检测项目+分析方法+限度基于有效性和安全性，以及生产、流通、使用各环节的影响，确定质量标准的项目和限度（一）质量标准项目确定的一般原则（二）质量标准限度确定的一般原则（三）质量标准的起草说明72七、药品质量标准制定工作的长期性药品质量将伴随产品终身随着科学技术和生产水平的不断提高，质量标准也应相应地修订。一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变2010年12月，国家食品药品监督管理局全面启动了2015年版《中国药典》的编制工作。

73第三节药品质量标准的分类药品的研发是一个动态的过程，按照《药品注册管理办法》（试行）可分为临床前研究、临床试验、生产上市、以及上市后安全性监测四个阶段。不同阶段的质量标准，其侧重点也应有所不同分类：国家药品标准、企业药品标准74药品质量标准国家标准企业标准临床研究标准(临床研究)药品注册标准监测期药品标准中国药典(2010版)标准规格高于法定使用非成熟(非法定)方法局标75一、国家药品标准是对产品的最低要求，最起码的标准，任何国家标准收载的产品的生产都必须符合国家标准。国家标准的要求：a.具有国内的先进水平；b.能起到控制真伪、优劣的作用。76国务院药品监督管理部门颁布的1、中华人民共和国药典2、药品注册标准3、其他标准包括《国家中成药标准汇编》、《新药转正标准》和《卫生部药品标准》等77

中国药典78国家药品标准(部分)79二、企业药品标准又称企业（内部）标准，属于非法定标准。企业标准一般有两种情况：一种是因为检验方法尚不够成熟，但能达到某种程度的质量控制；另一种是高于法定标准的要求，主要是增加了检验项目或提高了限度标准。常用于产品创优，预防假冒80第四节中国药典的内容与进展药典：国家监督管理药品质量的法定技术标准，是药品研制、生产、经营、使用和监督管理等应遵循的法定依据.具有法律效力英文名：ChinesePharmacopeia缩写为:Ch.P或ChP81中国药典的沿革中华人民共和国建国以来，分别于1953、1963(一、二部)、1977、1985、1990、1995、2000、2005（一、二、三部）和2010年版共出版了九版中国药典，现行版为2010年版。2015年即将发行2015年版。822010年版中国药典简介一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、单味制剂和成方制剂。收载2165种，新增1019种，修订634种。二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、药用辅料。收载2271种，新增330种，修订1500种。三部：生物制品收载131种，新增37种，修订94种。83内容凡例:解释和使用药典的指导原则正文:所收载药品或制剂的质量标准附录：制剂通则、通用检测方法和指导原则84第五节主要外国药典简介《美国药典》ThePharmacopoeiaoftheUnitedStatesofAmerica（USP）《英国药典》BritishPharmacopoeia（BP）《日本药局方》（JP）《欧洲药典》EuropeanPharmacopoeia（Ph.Eur./EP）《国际药典》TheinternationalPharmacopoeia（Ph.Int)《北欧药典》《亚洲药典》等85《美国药典》（USP）USP于1820年出第一版，美国国家处方集(TheNationalFormulary，NF)，1888年第一版。从1975年开始合并，缩写为USP(X)-NF(Y)。从2002年开始每年出一个新版本，最新版本为USP(38)-NF（33）它包含关于药物、剂型、原料药、辅料、医疗器械和食物补充剂的标准86《英国药典》（BP）始于1618年，是英国制药标准的重要来源。出版周期不定，最新版本BP（2015）6卷，凡例、正文、附录、辅助性指导原则等87《欧洲药典》（Ph.Eur/EP）在欧盟范围内具有法律效力1964年出版第一版现行版为第8版，每年出3个增补本

2卷，凡例、附录方法、制剂通则指导原则、药品标准（原料药）标准的水平高，内容完善88《日本药局方》（JP）1886年，日本政府发行了首部日本《药局方》最新版本：第十六改正版内容和编排与ChP类似89《国际药典》（Ph.Int.)

由联合国世界卫生组织WHO主持编订。第一版于1951和1955年分两卷出版。现行版为第四版

国际药典更多关注发展中国家的需要，并且只推荐已被证明合理有效的，经典的化学技术。在世界范围内广泛应用的药物被优先考虑分析方法上尽可能采用经典的方法以便在没有昂贵设备的情况下也能进行。90各国药典的药品质量标准内容与区别内容ChPUSPBPJPPh.Eur名称（化学名、英文名等）√√√√√分子式、分子量、分子结构式√√√√√来源与含量限度√√√√√鉴别、检查、含量测定√√√√√性状√x√√√贮藏√√√√√可能的杂质结构√●√●作用与用途√●√●制剂√√CA登记号x√√√√有效期√●参比物质√●注意：●表示该药典特有项目，x表示没有91国家级药品检验所-中国食品药品检定研究院

省级药品检验所市、县级级药品检验所

第六节

药品检验工作的机构和基本程序一、机构设置92二、检验程序取样检验留样检验报告科学、真实、代表（均匀合理）鉴别、检查、含量测定依据