胃肠道间质瘤诊治指南

胃肠道间质瘤诊治指南是GIST发生的主要原因。这些突变通常发生在外显子11，其他外显子如9、13、14、17则较少见。患有外显子11突变的患者对伊马替尼治疗反应较好。少数患者则为KIT阴性，但存在PDGFRA外显子18点突变或缺失，这些患者对伊马替尼治疗不敏感。5-2.GIST的生长方式有腔内型、壁内型、腔外型和混合型。肿瘤通常与周围组织界限清楚，可以有或没有包膜，切面呈灰红或灰白色。较大的肿瘤可能会发生出血坏死或黏液样变性。5-3.GIST具有很大的组织学变异，免疫组化是诊断的重要手段。GIST呈阳性表达的标记物有KIT、CD34、ACAT2、S100、DES和角蛋白等。其中KIT是最特异、最敏感的标记物，但约5%的GIST为KIT阴性，这类患者的一部分可能会从KIT靶向治疗中获益。6.治疗6-1.手术切除是治疗GIST的主要方法。对于可切除的初发或复发性GIST，手术切除是首选治疗方法。术前或术后辅助治疗的必要性需要根据患者的具体情况进行评估。6-2.对于不能手术切除的患者，靶向治疗是目前的主要治疗方法。伊马替尼是靶向治疗的首选药物，但由于其副作用和治疗耐药性，需要密切监测患者的治疗反应和副作用。6-3.放疗和化疗的治疗效果有限，一般不作为单独治疗手段。但对于不能手术切除的患者，放疗和化疗可以作为辅助治疗手段，以控制肿瘤的生长和扩散。7.结论GIST是一种罕见的胃肠道间质瘤，具有很大的组织学变异。手术切除是治疗的主要方法，伊马替尼是靶向治疗的首选药物。对于不能手术切除的患者，放疗和化疗可以作为辅助治疗手段。治疗方案需要根据患者的具体情况进行评估和制定。EUS被用来判断间质瘤的恶性程度，据chak报道，肿瘤大于4cm、边界不规则、内部回声>4mm的囊性变是恶性瘤的表现。而Palazzo等则报道，肿瘤直径<3cm、边界规则、内部回声均匀则是良性间质瘤的表现。然而，目前认为所有GIST均有潜在恶性，不能仅以良恶性来划分，而应该进行侵袭危险性的分级。EUS图像显示肿瘤较大、边界不清、外形不规则、内部回声不均匀等则是明显较高侵袭危险性的特点，可以直接进行手术。在免疫组化检查方面，CD117被认为是GIST的特征性免疫表型标志，其阳性表达率为95%，对诊断有良好的敏感性和特异性。CD34在GIST中的阳性表达率为70%，但其特异性较差，在纤维原性肿瘤和肉瘤等间叶源性肿瘤中也有表达。平滑肌动蛋白(SMA)和结蛋白(Desmin)的阳性表达率分别为40%和2%，是肌源性肿瘤的标记物，阳性有助于肌源性肿瘤的鉴别。S-100蛋白(S-100)的阳性表达率为5%，由神经鞘膜表达。目前多采用CD117和CD34联合检测均阳性对GIST诊断有较高的价值。然而约5%的GIST不表达CD117，且不是表达CD117的肿瘤均为GIST，其中部分软组织肿瘤(如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤等)甚至平滑肌肉瘤也可能表现为CD117阴性。在CD177阴性的肿瘤中进行c-kit及PDGFRA基因突变的检测可明确诊断。目前对于GIST的治疗仍然首选外科手术治疗，完整的手术切除是治疗局部可切除性GIST的金标准。随着分子靶向药物的不断研究，药物治疗也逐渐受到重视。手术的目标是尽量争取达到R0切除，避免肿瘤破裂和术中播散，但如果初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术。GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。肿瘤破溃出血的原因之一是较少发生的自发性出血，另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血，因此术中探查要细心轻柔。对于术后切缘阳性，目前国内外学者倾向于采用分子靶向药物治疗。GIST虽然对放疗、化疗不敏感，但分子靶向药物的研究和治疗仍有突破性进展。甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，对因c-kit基因变异所引起的间质瘤敏感。它可选择性作用于胃肠道问质瘤细胞c-kit酪氨酸激酶，阻断其介导的细胞信号传导途径，从而起到治疗作用。对于术后辅助治疗、转移性及手术无法切除GIST患者可用甲磺酸伊马替尼治疗。随着药物的不断应用，耐药问题越加被重视，可分为原发性耐药和继发性耐药。原发性耐药主要与KIT野生型、KIT9号外显子或PDGFRA18号外显子的D842V突变有关；继发性耐药主要与KIT11、13、14、17号外显子突变有关，此问题有待解决。以舒尼替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是胃肠道间质瘤的二线靶向治疗药物，它可以抑制多个与肿瘤的生长和血管生成相关的酪氨酸激酶受体，对于伊马替尼耐药的GIST提供了新的治疗途径。治疗细则如下：(一)活检原则估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术。近年的NCCN指南已经明确，如果要进行新辅助治疗，需要取活检。应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性；尤其对于部位较深的，如肿瘤位于十二指肠，进行活检需慎重。(二)GIST的手术适应证(1)对于肿瘤最大径线超过2cm的局限性GIST，原则上可行手术切除。不能切除的局限性GIST，或临界可切除，但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。(2)对于肿瘤最大径线小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有症状者应进行手术。位于胃的无症状GIST，一旦确诊后，应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性)。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。位于直肠的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除。对于十二指肠和直肠GIST，一般采用局部切除或楔形切除，切缘1~2cm，满足R0切除要求即可。对于直径较大或浸润深者，可考虑行部分胃十二指肠切除或直肠切除。对于直肠GIST，应尽量保留括约肌功能，避免造成排便障碍。对于需要联合其他脏器切除的情况，应在保障手术安全和充分考虑脏器功能的前提下，争取达到R0切除。十二指肠和直肠GIST很少发生淋巴结转移，一般不推荐常规进行淋巴结清扫。胃肠道血管球瘤和间皮瘤是常见的肠道肿瘤，主要发生于中老年人。肿瘤细胞呈现稀疏、分散的特点，核小，胞质深嗜伊红色，边界不清。瘤细胞排列方式多样，包括平行的条束状、漩涡状、不规则状、栅栏状或波浪状。在免疫组化检测中，弥漫强阳性表达α平滑肌肌动蛋白和结合蛋白是其特征，部分病例也可能会弱阳性或散在性表达CD117和DOG1，但不足以诊断为GIST，特别是desmin呈弥漫强阳性表达的病例。胃肠道血管球瘤一般小于5cm，无包膜，细胞呈长梭形，核两端尖，可呈栅栏状排列。在免疫组化检测中，瘤细胞弥漫强阳性表达S-100、Leu-7、神经胶质原纤维酸性蛋白和PGP